Das Mikrobiom und die Fitness des Immunsystems

Forscher*innen der Charité – Universitätsmedizin Berlin, des Berlin Institute of Health (BIH) und vom Deutschen Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ) Berlin konnten in Zusammenarbeit mit Kollegen in Mainz, Bern, Hannover und Bonn aufzeigen, wie das Mikrobiom das Immunsystem beeinflusst. Die Mikroorganismen im Darm und auf anderen Körperoberflächen tragen dazu bei, dass das Immunsystem schnell auf Krankheitserreger reagieren kann. Ohne Bakterien im Darm werden entscheidende Botenstoffe nicht freigesetzt und der Stoffwechsel in bestimmten Zellen des Immunsystems wird nicht reguliert. Wie das Team in der Fachzeitschrift Cell* beschreibt, fehlt damit der Treibstoff für eine Immunantwort in den zuständigen Zellen.

Grenzflächen des Körpers zu seiner Umwelt sind Einfallstore für Krankheitserreger. Gleichzeitig sind solche Epithelien von Natur aus dicht besiedelt durch eine komplexe Ansammlung von Bakterien, Viren, Pilzen und Parasiten – das sogenannte Mikrobiom. Die permanente Interaktion mit diesen Mikroorganismen hat vermutlich im Laufe der Evolution zur Ausbildung des Immunsystems geführt, das den Organismus vor fremden Eindringlingen schützt. Welche Rolle das Mikrobiom beim Auslösen einer Immunantwort auf schädliche Erreger einnimmt und auf welche Weise es dabei Signalwege beeinflusst, damit haben sich Wissenschaftler*innen unter der Leitung von BIH-Professor Andreas Diefenbach, Direktor des Instituts für Mikrobiologie und Infektionsimmunologie der Charité, jetzt eingehend beschäftigt.

Wird bei einer Infektion eine Immunantwort ausgelöst, spielen sogenannte konventionelle dendritische Zellen (cDC) eine Schlüsselrolle. Sie gehören dem angeborenen Immunsystem an und sind mit einer Reihe von Mustererkennungs-Rezeptoren ausgestattet, die es ihnen ermöglichen, eindringende Erreger schnell zu erkennen. Die Zellen reagieren zunächst mit der Ausschüttung von Zytokinen – diese Botenstoffe sorgen dafür, weitere Immunzellen an die Stelle der Infektion zu locken. Gleichzeitig nehmen sie Krankheitserreger auf, zerlegen sie und präsentieren anschließend einzelne Bruchstücke als Antigene auf ihrer Zelloberfläche. Das wiederum aktiviert T-Zellen des adaptiven Immunsystems und löst somit eine gezielte Immunantwort gegen die fremden Eindringlinge aus. Werden die T-Zellen dagegen durch cDC aktiviert, die Antigene aus dem eigenen Körper präsentieren, führt dies zu einer fehlgeleiteten, unerwünschten Immunantwort gegen körpereigene Strukturen. Die Folge sind Autoimmunerkrankungen.  

Das Team um Andreas Diefenbach hat jetzt herausgefunden, dass cDCs unter keimfreien Bedingungen nicht in der Lage sind, Immunantworten zu starten. Die Forscher*innen folgern daraus, dass das Mikrobiom regelmäßig Signale aussendet, die die cDC in Alarmbereitschaft versetzen. „Wir wollten verstehen, welchen Einfluss das Mikrobiom kontinuierlich auf die cDC-Funktion nimmt“, sagt Andreas Diefenbach, der auch Einstein-Professor für Mikrobiologie ist. „In der aktuellen Arbeit konnten wir nun nachweisen, dass diese speziellen Immunzellen im Basiszustand ein permanentes Typ-I-Interferon-Signal (IFN-I) erhalten, das zwar nicht direkt vom Mikrobiom selbst ausgeht, für das dieses aber doch verantwortlich ist.“ Interferone sind Zytokine, also spezielle Botenstoffe, von denen bekannt ist, dass sie vor allem bei der Abwehr von Viren eine Rolle spielen. „Über die Rolle von IFN-I im Basiszustand wusste man bisher wenig. cDC, die ein solches IFN-I-Signal im Basiszustand nicht erhalten, können ihre physiologischen Funktionen in der Abwehr von Krankheitserregern nicht wahrnehmen“, erklärt der Mikrobiologe. Die Studienergebnisse legen nahe, dass das Mikrobiom die Fitness unseres Immunsystems reguliert, indem es dieses in einem „bereiten“ Zustand hält, um schnellstmöglich auf Krankheitserreger reagieren zu können.

Um herauszufinden, auf welche Weise das vom Mikrobiom kontrollierte IFN-I im Basiszustand für die Bereitschaft von cCDs sorgt, untersuchten die Wissenschaftler*innen verschiedene Tiermodelle: Keimfreie Tiere ohne Mikrobiom, Tiere ohne den Rezeptor für Interferon I und Kontrolltiere. „Interessanterweise konnten wir in den cDCs von keimfreien Tieren und solchen ohne IFN-I-Rezeptor feststellen, dass sie Störungen der mitochondrialen Atmungskette zeigten, die an die Energiegewinnung der Zelle beteiligt sind“, berichtet Laura Schaupp, Charité-Wissenschaftlerin und Erstautorin der Studie. „Weitere Analysen zeigten, dass die cDCs von keimfreien Tieren insgesamt einen gestörten Zellstoffwechsel aufwiesen und somit nicht in der Lage waren, Immunantworten zu beginnen. Den Zellen fehlte gewissermaßen der Treibstoff für eine Reaktion auf Krankheitserreger.“ Die Wissenschaftler*innen schlussfolgern daraus, dass das Mikrobiom für das Funktionieren von cDC essentiell ist, und zwar sowohl für eine wirksame erste Reaktion auf bakterielle oder virale Erreger, als auch der Auslösung zielgerichteter  T-Zell-Immunantworten.

Die gewonnen Erkenntnisse können Denkanstöße für die Entwicklung neuer Therapieansätze liefern. Viele Autoimmunerkrankungen, beispielsweise der Systemische Lupus Erythematosus, resultieren aus einer verstärkten IFN-I-Produktion. Andere Studien zeigten, dass die Effektivität von Checkpoint Inhibitoren bei Krebs-Immuntherapien durch das Mikrobiom beeinflusst wird. „Diese Phänomene werden uns weiter interessieren“, sagt Andreas Diefenbach. „Lässt sich beispielsweise die Zusammensetzung des Mikrobioms so verändern, dass wir die Verfügbarkeit von IFN-I reduzieren und damit Autoimmunerkrankungen günstig beeinflussen können? Oder könnte eine positive Beeinflussung der grundlegenden IFN-I-Produktion zu einem besseren Ansprechen auf Immuntherapien gegen Krebs führen?“ Diese und weitere Fragen werden die Wissenschaftler*innen nun angehen.

Kooperationspartner und Förderung

Hauptpartner der Forschungsarbeit waren Prof. Dr. Hansjörg Schild, Dr. Hans Christian Probst und Dr. Sabine Muth vom Institut für Immunologie/ Forschungszentrum für Immuntherapie, Universitätsmedizin Mainz. Weitere zentrale Partner waren Prof. Stephanie Ganal-Vonarburg und Prof. Andrew Macpherson in Bern. Im Rahmen der RNA-Sequenzierungen war die Arbeitsgruppe von Dr. Mir-Farzin Mashreghi, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, an der Studie beteiligt. Wichtige Partner waren ebenfalls Prof. Stefan Lienenklaus und Prof. Urich Kalinke von der Medizinischen Hochschule Hannover. Die Epigenomanalysen wurden in Kollaboration mit Dr. Thomas Manke vom Max-Planck-Institut für Immunobiologie und Epigenetik in Freiburg durchgeführt, metabolische Analysen erfolgten in Zusammenarbeit mit Dr. Christoph Wilhelm vom Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum Bonn. Gefördert wurde die Studie maßgeblich vom European Research Council (A. Diefenbach) und von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (A. Diefenbach, H.C. Probst und H. Schild).

Publikation
Schaupp L et al. Microbiota-induced type I interferons instruct a poised basal state of dendritic cells. Cell 2020 Mai 06. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.022