Julia Sbierski-Kind ist Geförderte des BIH Charité Clinician Scientist Program.
Paper of the MonthBIH Academy
MAI 2018 – Distinct Housing Conditions Reveal a Major Impact of Adaptive Immunity on the Course of Obesity-Induced Type 2 Diabetes
Im Mai erhielten Clinician Scientist Julia Sbierski-Kind und ihr Team die Auszeichnung Paper of the Month.
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Sbierski-Kind J, Kath J, Brachs S, Streitz M, von Herrath MG, Kühl AA, Schmidt-Bleek K, Mai K, Spranger J, Volk HD. Distinct Housing Conditions Reveal a Major Impact of Adaptive Immunity on the Course of Obesity-Induced Type 2 Diabetes. Front Immunol. 2018; 9: 1069. Published online 2018 May 28. doi: 10.3389/fimmu.2018.01069
Abstract
Obesity is associated with adipose tissue inflammation, insulin resistance, and the development of type 2 diabetes (T2D). However, our knowledge is mostly based on conventional murine models and promising preclinical studies rarely translated into successful therapies. There is a growing awareness of the limitations of studies in laboratory mice, housed in abnormally hygienic specific pathogen-free (SPF) conditions, as relevant aspects of the human immune system remain unappreciated. Here, we assessed the impact of housing conditions on adaptive immunity and metabolic disease processes during high-fat diet (HFD). We therefore compared diet-induced obesity in SPF mice with those housed in non-SPF, so-called “antigen exposed” (AE) conditions. Surprisingly, AE mice fed a HFD maintained increased insulin levels to compensate for insulin resistance, which was reflected in islet hyperplasia and improved glucose tolerance compared to SPF mice. By contrast, we observed higher proportions of effector/memory T cell subsets in blood and liver of HFD AE mice accompanied by the development of non-alcoholic steatohepatitis-like liver pathology. Thus, our data demonstrate the impact of housing conditions on metabolic alterations. Studies in AE mice, in which physiological microbial exposure was restored, could provide a tool for revealing therapeutic targets for immune-based interventions for T2D patients.
Interview
Im Mai erhielten Clinician Scientist Julia Sbierski-Kind und ihr Team die Auszeichnung Paper of the Month.
Woran forschen Sie? Was ist der Kern Ihrer Forschung? Was motiviert Sie bei ihrer Forschung?
Adipositas kann durch eine Entzündungsreaktion im viszeralen Fettgewebe zur Entwicklung von Insulinresistenz und Diabetes mellitus Typ 2 führen. Wir forschen im Tiermodell am besseren Verständnis von Immunzellveränderungen im adipösen viszeralen Fettgewebe und der Leber. Neue Wirkstoffe gegen Erkrankungen erscheinen im spezifisch pathogenfreien Tiermodell oft vielversprechend, können jedoch in klinischen Studien auf den Menschen nur selten übertragen werden. Daher führten wir die durchflusszytometrischen und histologischen Untersuchungen sowie die metabolische Phänotypisierung bei Hochfettdiätmäusen im nicht spezifisch pathogenfreien (antigenexponierten) Tiermodell durch, welches das menschliche Immunsystem besser wiederspiegelt. Unser Antrieb ist es, ein Tiermodell zu entwickeln, welches auf klinische Studien besser übertragbar ist, um schließlich neue therapeutische und immunbasierte Ansätze für die Behandlung von Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 finden zu können.
Was ist die zentrale Botschaft Ihrer Publikation? Wodurch unterscheidet sich Ihre Studie von den Arbeiten anderer Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in diesem Feld?
Bislang erfolgten die meisten tierexperimentellen Studien mit spezifisch pathogenfreien Mäusen- oft mit mäßigem Erfolg bezüglich der Übertragbarkeit auf klinische Studien. Der zentrale Inhalt dieses Manuskriptes ist die metabolische und immunologische Charakterisierung von antigenexponierten Mäusen, die im Stall mit offenen Belüftungssystemen unter anderem neben Schafen und Schweinen gehalten wurden, und damit die Untersuchung der Auswirkungen des Umfelds und die durch Krankheitserreger erworbene adaptive Immunität auf metabolische Krankheitsprozesse während einer fettreichen Diät. Hierbei fanden wir heraus, dass die Mäuse aus dem nicht spezifisch pathogenfreien Umfeld erhöhte Insulinspiegel aufrecht erhielten und damit die durch Adipositas hervorgerufene Insulinresistenz kompensieren konnten. Höhere Anteile von Effektor- und Gedächtnis-T-Zellen im Blut und in der Leber führten hingegen bei diesen Mäusen zu einer Entwicklung einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis.
Mit welchen Kooperationspartnern ist die Publikation entstanden? Wer war maßgeblich mit daran beteiligt?
Das Projekt bestand bereits initial als Kooperation zwischen der Klinik für Endokrinologie, Diabetes und Ernährungsmedizin unter der Leitung von Prof. Joachim Spranger und dem Berlin-Brandenburger Centrum für Regenerative Therapien unter der Leitung von Prof. Hans-Dieter Volk. Unsere Arbeit basiert auf der Idee, mit einer kontinuierlichen Antigenexposition von Mäusen ein realistischeres Abbild des humanen Immunsystems zu schaffen. Dieses Prinzip wurde bereits in der Arbeitsgruppe von Katharina Schmidt-Bleek vom Julius Wolff Institut für Biomechanik und Muskuloskeletale Regeneration in Bezug auf eine Beeinflussung der Knochenheilung untersucht. Die aktuelle Arbeit entstand in enger Kooperation mit Matthias von Herrath, der von 2015 bis 2016 Einstein Visiting Fellow an der Berlin-Brandenburg School for Regenerative Therapies war. In diesem Rahmen kam es auch zu einem Kurzaufenthalt von Julia Sbierski-Kind im Labor von Matthias von Herrath am Institute for Allergy and Immunology in La Jolla/Kalifornien. Ferner bestand eine enge Zusammenarbeit mit Anja Kühl der iPATH.Berlin Core Unit Immunopathologie für Experimentelle Modelle.
Welche nächsten Schritte sind für das Projekt geplant und was sind mögliche Implikationen Ihrer Ergebnisse für den Patienten?
Gegenwärtig untersuchen wir, mit Hilfe von genetisch veränderten Mäusen, Gründe für den Erhalt der erhöhten Insulinspiegel bei antigenexponierten Mäusen, der sich im Pankreas auch in einer Inselzellhyperplasie wiederspiegelte. Hier könnten zytoprotektive, für Typ 2-Immunität charakteristische Interleukine, die für die Aufrechterhaltung der metabolischen Homöostase von nicht adipösem Fettgewebe verantwortlich sind, eine Rolle spielen. Krankheitserreger, wie Parasiten, könnten bei den antigenexponierten Tieren eine Typ2-Immunantwort hervorrufen, die sich letztendlich begünstigend auf die Glukosetoleranz auswirkt. Außerdem untersuchen wir in einem anderen Projekt mit Clinician Scientist Reiner Jumpertz von Schwartzenberg die Immunantwort im Fettgewebe, Darm und der Leber bei Veränderungen des Mikrobioms von zuvor keimfreien Mäusen im Zusammenhang mit Adipositas und Kalorienrestriktion. Die hierbei gewonnenen Erkenntnisse sollen langfristig dabei helfen, immunbasierte Interventionen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ2 auch klinisch einzusetzen.