Wie entsteht Lungenfibrose?

Gemeinsame Pressemitteilung von Charité, BIH und DZL

Forschungsgruppen an der Charité – Universitätsmedizin Berlin, dem Berlin Instiute of Health (BIH) und in Heidelberg ist es gelungen, die Entstehung von Lungenfibrose im Detail nachzuverfolgen. Sie konnten zeigen, dass dem Protein NEDD4-2 eine Schlüsselfunktion für die gesunde Lunge zukommt, und dass ein Fehlen dieses zentralen Regulators für verschiedene Prozesse bei der Krankheitsentstehung von Bedeutung ist. Wie genau sich die Lungenfibrose entwickelt und wie sie verläuft, lässt sich nun noch besser untersuchen. Auf Grundlage dieser Erkenntnisse können neue Therapieansätze entwickelt werden, wie die Wissenschaftler*innen jetzt im Fachmagazin Nature Communications* schreiben.  

Eine Fibrose der Lunge ist eine schwerwiegende Erkrankung, die vor allem ältere Menschen betrifft und für die es kaum Behandlungsmöglichkeiten gibt. Das Lungengewebe verändert sich zunehmend und vernarbt. Die Ursachen einer Lungenfibrose sind jedoch weitgehend unbekannt und der Mechanismus auf zellulärer Ebene kaum verstanden. Mit einem als „mukoziliäre Clearance“ bezeichneten Selbstreinigungsmechanismus transportieren die auskleidenden Epithelzellen der Lungenschleimhaut mit ihren Flimmerhärchen Bronchialschleim zusammen mit eingeatmeten Erregern und Schadstoffen aus den Atemwegen heraus. Wird zuviel Schleim produziert oder ist der Abtransport von Schleim und dessen Bestandteilen, so genannten Mucinen, gestört, sind oft gleichzeitig die Epithelzellen verändert. Das Protein NEDD4-2 ist am Abbau verschiedener anderer Proteine beteiligt, die die Funktion von Epithelzellen der Lunge regulieren. Das macht NEDD4-2 zu einem zentralen Schlüsselprotein bei der Krankheitsentstehung der Lungenfibrose.  

Dem Team um Prof. Dr. Marcus Mall, Direktor der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin der Charité und Professor des Berlin Institute of Health (BIH), ist es zusammen mit Forscher*innen des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL), des Universitätsklinikums Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums nun erstmals gelungen, ein Tiermodell zu entwickeln, das die so genannte idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) detailliert widerspiegelt. Da NEDD4-2 für die frühe Entwicklung unverzichtbar ist, wurde das entsprechende Gen erst bei erwachsenen Mäusen gezielt in der Lunge entfernt. Die Wissenschaftler*innen untersuchten die Tiere  zu einem späteren Zeitpunkt, der etwa der Diagnosestellung beim Patienten entspricht.

Dabei stellten sie fest, dass die Sauerstoffsättigung des Blutes sehr niedrig war und auf eine für die Erkrankung typische Verschlechterung der Lungenfunktion schließen ließ. Durch Gewebeschnitte und eine Computertomographie der Lunge konnten sie außerdem die typischen strukturellen Kennzeichen einer Fibrose wie eine fleckige Vernarbung nachweisen. Dass das Fehlen von NEDD4-2 tatsächlich ursächlich an der Entstehung der Lungenfibrose beteiligt ist, zeigen Lungenbiopsien von Patienten, in denen die Konzentration von NEDD4-2 ebenfalls stark reduziert ist, sowohl des Proteins als auch die der entsprechenden Genabschriften. „Wir können nun besser untersuchen, wie die Lungenerkrankung entsteht und verläuft und neue Therapien entwickeln. So können wir Substanzen, die für eine Therapie infrage kommen, erproben oder nach Biomarkern während der Entstehung der Krankheit suchen, die eine Früherkennung erlauben“, sagt Prof. Mall.

Die Forscher*innen fanden auch heraus, dass durch das Fehlen des Proteins NEDD4-2 die Epithelzellen in den Atemwegen umgestaltet werden: Der Anteil der verschiedenen Zelltypen ist verändert und die Zellen produzieren zudem größere Mengen bestimmter Mucine. Zusammen mit einem verringerten Volumen des Flüssigkeitsfilms führt dies zu einem gestörten Abtransport – der Selbstreinigungsprozess der Atemwege ist gestört.

In der Behandlung der Lungenfibrose werden bereits seit einigen Jahren anti-fibrotische Therapien eingesetzt. Diese führen zwar meist zu einer Verlangsamung des Vernarbungsprozesses, können eine Lungentransplantation als letzte Behandlungsoption aber nicht gänzlich ersetzen. Prof. Marcus Mall fügt hinzu: „Wir hoffen mit unserem Modell dazu beizutragen, dass neue Therapieansätze nun schneller entwickelt werden können.“ In weiteren Schritten wollen die Wissenschaftler*innen nun Biomarker zur Früherkennung sowie potenzielle neue Substanzen zur Behandlung der Lungenfibrose auf ihre Wirksamkeit hin untersuchen.

*Duerr J et al. Conditional deletion of Nedd4-2 in lung epithelial cells causes progressive pulmonary fibrosis in adult mice. Nat Commun (2020), DOI:10.1038/s41467-020-15743-6.