07.10.2016

MDC-Forscher entdecken neue Regulationsebene bei wichtigem Protein

Die Proteinkinase A (PKA) ist ein wichtiges Signalenzym, das sich im ganzen Körper findet und an vielen zellulären Prozessen beteiligt ist. Sie galt bislang als umfassend untersucht. Ein Forschungsteam des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) hat nun eine neue Regulationsebene der PKA entdeckt und diese Ergebnisse in Nature Communications veröffentlicht.

Das MDC-Forschungsteam um Dr. Oliver Rocks untersucht Steuerungsmechanismen, die den Umbau des Zellskeletts kontrollieren. Bei einem Screening von Proteinen, die an diesem Prozess beteiligt sind, machten sie eine ungewöhnliche Entdeckung. So beobachteten die Wissenschaftler, dass eines dieser Proteine die katalytische Untereinheit der PKA bindet. „Es hat uns überrascht, diese Untereinheit als Bindungspartner zu finden, denn in der Regel ist für die Signalsteuerung der PKA die regulatorische Untereinheit zuständig“, berichtet der Forscher.

Im klassischen Modell der PKA-Regulation docken die regulatorischen an den katalytischen Untereinheiten an und hindern diese daran, Signale zu senden. Die katalytischen werden von den regulatorischen Untereinheiten nur dann freigegeben, wenn die Zelle ein Signal erhält, das den Spiegel des zellulären Botenstoffs cAMP steigen lässt. cAMP bindet an die regulatorischen Untereinheiten und bringt diese so dazu, die katalytischen Untereinheiten freizugeben.

Im Screening band die katalytische Untereinheit der PKA (PKAC) an ein Protein namens ARHGAP36. Dr. Rebecca Eccles hat im Rahmen ihrer Promotion im Labor von Dr. Oliver Rocks untersucht, wie ARHGAP36 mit PKAC interagiert. Sie arbeitete zusammen mit anderen Wissenschaftlern vom MDC, vom Berliner Institut für Gesundheitsforschung (BIH), sowie Kooperationspartnern der Universität Liverpool. Die Forscherin entdeckte, dass ARHGAP36 die PKAC auf zwei Arten ausschalten kann: zum einen, indem es an sie bindet und ihre Aktivität blockiert, zum anderen indem es sie auf den Weg zu einem der Abfallschredder der Zelle schickt.

Die Aufgabe der PKA in der Zelle ist die Weiterleitung von Signalen, was die katalytische Untereinheit durch die Aktivität der Kinase erledigt – Kinasen hängen ein Phosphat-Molekül an ihre Zielproteine (Substrate). ARHGAP36 hindert die PKAC, ihre Substrate zu binden, ähnlich, wie ein im Schloss steckender Schlüssel das Öffnen der Tür verhindert. Da die PKA in fast allen Geweben vorkommt, wollten die Forscher wissen, wo und wann sie durch ARHGAP36 gehemmt wird. „ARHGAP36 ist ein starker Inhibitor, es ist also wichtig, dass es die PKA nicht einfach überall ausschaltet", erklärt Dr. Oliver Rocks. Er und sein Team fanden heraus, dass ARHGAP36 nicht ständig in sämtlichen Zellen vorhanden ist – seine Expression ist vielmehr recht eingeschränkt, zum Beispiel auf embryonale Muskelzellen.

Abnormal viel ARHGAP36 findet sich außerdem bei mindestens einem der vier Subtypen des Medulloblastoms, der am meisten verbreiteten Art von Hirntumoren bei Kindern. Auch beim Neuroblastom, einer weiteren häufigen Krebserkrankung des Nervensystems bei Kindern, ist dieses Protein in den Zellen in unnatürlich hoher Zahl vorhanden. Die genaue biologische Rolle von ARHGAP36 ist noch nicht verstanden, aber es liegt nahe, dass es an der Muskelentwicklung und bei manchen Krebsarten am Tumorwachstum beteiligt ist. So könnten Änderungen im PKA-Signalsystem bei vielen Krebsarten das Tumorwachstum beeinflussen. Zu verstehen, wie Signalwege gesteuert werden, kann auch bei der Medikamentenentwicklung von Nutzen sein. Über diese Wege lassen sich Proteine indirekt angreifen – und so Enzyme blockieren, die sonst schwer erreichbar sind.