Folge 19: Wie können CAR-T-Zellen Tumore bekämpfen?

20. März 2020

Interviewpartnerin: Dr. Annette Künkele, Fachärztin für Kinder- und Jugendmedizin an der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin

Herzlich willkommen zum BIH-Podcast „Aus Forschung wird Gesundheit“ aus dem Berlin Institute of Health. Wir wollen in diesem Podcast Fragen beantworten rund um das Thema Gesundheit und Gesundheitsforschung. Mein Name ist Ole Kamm.

Heute bin ich im Virchow-Klinikum der Charité an der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie. Ich möchte wissen, wie die sogenannten CAR-T-Zellen Tumore bekämpfen können. Beantworten kann mir diese Frage Dr. Annette Künkele. Sie ist Ärztin und Forscherin hier an der Klinik für Pädiatrie.

Kamm: Frau Künkele, Sie beschäftigen sich ja mit dem sogenannten Retinoblastom. Das ist ein bösartiger Tumor auf der Netzhaut des Auges. Was ist das genau für ein Tumor, was macht der, und wer ist davon betroffen?

Künkele: Also ein Retinoblastom gehört zur Gruppe der embryonalen Tumore, das heißt, das sind Tumore, die vor allem bei sehr jungen Patienten auftreten. Die gehen von den sogenannten Blasten aus, also von den Vorläuferzellen. Und die sind eben vor allem noch präsent bei sehr jungen Patienten. Deshalb Retinoblastom, da haben Sie zum einen die Retina, den Bezug zum Auge, und Blastom, weil es eben aus den sogenannten Blasten entsteht. Das heißt, die meisten Retinoblastome sehen wir bei Patienten, die sehr jung sind, sozusagen unterhalb von 2 bis 5 Jahren. Da treten die meisten Retinoblastome auf. Das ist quasi ein lokal wachsender Tumor, der dann zu Einschränkungen unter anderem im Sehen führen kann. Das ist auch ein Tumor der metastasieren kann. Das heißt, bei weit fortgeschrittener Erkrankung sind diese Krebszellen dann zum Beispiel auch im Knochenmark oder in der Leber zu finden. Und wie viele Tumore gibt es verschiedene therapeutische Ansätze. Man kann zum einen einfach in Anführungszeichen nur den Tumor entfernen, was leider oftmals mit einem Verlust des Auges einhergeht. Man kann den Tumor, gerade wenn man den Verdacht hat, dass er schon metastasiert hat, mit Chemotherapie behandeln. Oder wenn er wirklich schon weit gestreut hat, sogar auch mit einer autologen oder Stammzelltransplantation.

Kamm: Was passiert bei der Stammzelltransplantation, was ist das genau?

Künkele: Es gibt quasi zwei große Felder der Stammzelltransplantation. Das eine ist die autologe Stammzelltransplantation, das andere die allogene Stammzelltransplantation. Und der Unterschied besteht darin, von wem die neuen Zellen kommen. Also bei einer Stammzelltransplantation beseitigen Sie sozusagen die Stammzellen im Patient, die im Knochenmark sitzen und für die Blutbildung verantwortlich sind, also rote und weiße Blutkörperchen, die sozusagen entfernen Sie und ersetzen Sie mit neuen. Und diese neuen können zum einen vom Patienten selbst sein. Der Vorteil dabei ist, dass man hochdosierte Chemotherapie geben kann, von der man weiß, dass das normale Knochenmark sich nicht erholen würde. Das heißt, die Erholung des Knochenmarks, das ist eigentlich das, was uns in der Menge an Chemotherapie unter anderem einschränkt. Das heißt, bei einer autologen Transplantation kann ich eine sogenannte Hochdosischemotherapie geben, so viel Chemotherapie wohl wissend, dass sich der Patient davon nicht erholen wird, das Knochenmark das Patienten. Und dann quasi gebe ich dem Patienten einfach seine eigenen Stammzellen wieder, die ich vorher sozusagen gesammelt und in Sicherheit weggefroren hatte. Und demgegenüber steht diese allogene Stammzelltransplantation. Da kommen die Stammzellen sozusagen von einem fremden Spender. Das hat den Vorteil, dass diese neuen Stammzellen, dieses neue Immunsystem vielleicht irgendwo vorherrschende Krebszelle noch erkennt und beseitigt, wie es zum Beispiel bei den Leukämien der Fall ist. Aber beim Retinoblastom ist es eher eine autologe Stammzelltransplantation. Aber das ist auch sehr selten, muss man sagen.

Kamm: Und Sie sagen, Kinder sind hauptsächlich betroffen. Aber kann ich, ich bin 31, könnte ich das theoretisch auch noch bekommen? Oder ist das irgendwann ausgeschlossen nach einem gewissen Alter?

Künkele: Das ist extrem selten, dass Sie noch ein Retinoblastom bekommen. Das Interessante am Retinoblastom ist, dass das auf Fotos zu erkennen ist. Und zwar, wenn Fotos mit Blitz gemacht werden, dann erscheinen ja normalerweise die Pupillen rot, also die Vor-Handy-Generation erinnert sich noch dran. Und beim Retinoblastom erscheint das nicht rot, sondern tatsächlich weiß. Das nennt sich dann Leukokorie, also Leuko für Weiß. Und wenn man so einen Patienten diagnostiziert und guckt dann sozusagen im Familienalbum mal so ein paar Bilder zurück, dann sieht man das teilweise tatsächlich, diese Leukokorie bei den Patienten, noch bevor die Diagnose gestellt wurde. Was auch zu großen Aufklärungskampagnen geführt hat.

Kamm: Solche Aufklärungskampagnen über die weiße Pupille sind ja auch Teil der Arbeit der Kinderaugenkrebsstiftung. Die Stiftung hat Sie für eine Studie finanziell unterstützt, bei der Sie und die Erstautorin Lena Andersch letztendlich einen neuen Therapieansatz erforscht haben. Dabei spielen die sogenannten CAR-T-Zellen eine zentrale Rolle. Was sind das genau für Zellen? Was können die gegen dieses Retinoblastom, den Tumor auf der Netzhaut ausrichten

Künkele: CAR-T-Zellen, das CAR steht für Chimeric Antigen Receptor. Und wie der Name sagt, ist das eine Chimäre, also ein Mischwesen. Und dieses Mischwesen besteht hauptsächlich aus zwei Teilen. Das eine ist eine Antikörperdomäne, das heißt diese Domäne ist in der Lage, spezifische ... spezifisch Proteine zu erkennen, die zum Beispiel von einem Tumor eben an der Oberfläche präsentiert werden. Und der zweite Teil führt dazu, dass die T-Zelle, die dieses chimäre Konstrukt trägt, aktiviert wird. Das heißt, Sie nehmen eine normale T-Zelle, deren normale Aufgabe ja ist, zum Beispiel virusinfizierte Zellen zu erkennen und zu zerstören, das heißt, Sie nehmen diese T-Zellen, die schon quasi Soldaten in Ihrem Körper sind, die nehmen Sie und trainieren die jetzt darauf, dass sie spezifisch Tumore erkennen. Und diese Spezifität, das passiert eben über diesen Antikörperanteil. Und dann muss man sozusagen schauen, was gibt es für Strukturen auf meinen Tumorzellen, die dann eben so eine CAR-T-Zelle erkennen kann. Und in dem Fall des Papers haben wir quasi das Retinoblastom untersucht und konnten zeigen, dass das CD 171und GD2 exprimiert. Und dann haben wir sozusagen chimäre Antigenrezeptoren gegen diese Antigene hergestellt, T-Zellen genommen, diesen CAR in diese T-Zellen gebracht und dann quasi zum allerallerersten Mal fürs Retinoblastom gezeigt, dass diese neuartige Immuntherapie nennt man das ja fürs Retinoblastom eine therapeutische Option wäre. Das heißt, Sie nehmen quasi Ihr Immunsystem, statten das mit einem Navigationssystem aus ...

Kamm: Es wird trainiert auch.

Künkele: Wird trainiert, genau. Sie geben es zurück in den Patienten, und auf einmal diese T-Zellen in der Lage, die Tumorzellen zu erkennen, und wenn sie die erkennen, dann machen sie ihren ganz normalen Job, nämlich sie zerstören diese Tumorzellen. Das ist zumindest das Ziel.

Kamm: Also könnte man damit theoretisch dann auch, also mit so einer CAR-T-Zellen-Therapie, also einer Immuntherapie, könnte man da dann auch die Sehfähigkeit der Patienten retten, dass das gar nicht notwendig ist, dann den Tumor wirklich noch zu entfernen?

Künkele: Genau. Also das wäre im Prinzip das Ziel, dass diese CAR-T-Zellen die bisher vorhandene Therapie ersetzen. Und das kann zum einen die Operation sein, die ja wie gesagt mit einer Entfernung des Auges oftmals einhergeht, oder aber vielleicht auch im Stückchen weit Chemotherapie zu reduzieren. Und ich hatte ja gesagt, das sind vor allem sehr junge Kinder, die an einem Retinoblastom erkranken. Das bedeutet, im Idealfall hat der Patient noch 80, 90 Jahre vor sich. Und man weiß ja mittlerweile, dass Chemotherapien auch nicht zu vernachlässigende Langzeitnebenwirkungen haben. Und wenn man es schaffen könnte, durch diese CAR-T-Zell-Therapie auch die Chemotherapie ein Stück weit zu ersetzen und somit weniger Langzeitnebenwirkungen aufgrund von Chemotherapie bei den Kindern zu haben, dann wäre das auch schon ein Ziel. Man muss sagen, dass diese CAR-T-Zell-Therapie bei ich sage mal flüssigen Tumoren, also zum Beispiel bei Leukämien, schon erfolgreich eingesetzt wird. Und der Schwerpunkt meiner Forschungsgruppe jetzt hier an der Charité ist es eben, diese CAR-T-Zelle-Therapie auch für richtige solide Tumore präklinisch zu testen und dann auch in die Klinik zu bringen.

Kamm: Und das hat auch gut geklappt jetzt bei dem Retinoblastom?

Künkele: Genau. Also wir haben sozusagen jetzt die präklinischen Daten, die wir bislang bei uns in der Zellkultur generiert haben, die sehen sehr vielversprechend aus. Das muss jetzt natürlich noch weiter evaluiert werden auf diesem ganzen langen Weg in die Klinik.

Kamm: Genau, das war jetzt eine Studie in vitro, also im Reagenzglas quasi?

Künkele: Richtig, das war eine Studie im Reagenzglas. Wir haben weitere Experimente, die momentan auch schon laufen. Und dann ist natürlich ... auch ein großer Aspekt sind diese CAR-T-Zellen, ist das eine sichere Therapie auch für die Patienten? Das geht ja ... diese CAR-T-Zellen sind extrem starke Killer, aber die sind nicht besonders schlau. Das heißt, alle Strukturen, die diese Oberflächenproteine-Antigene aufzeigen, werden von diesen CAR-T-Zellen gekillt. Das heißt, eine CAR-T-Zellen kann nicht unterscheiden, das CD171 oder GD2, das mir jetzt gezeigt wird, wird mir von einer Tumorzelle oder von einer gesunden Zelle gezeigt. Das heißt, die CAR-T-Zelle würde auch die gesunden Zellen abtöten. Das heißt, man muss da schon auch noch gut schauen, ist das sicher, diese Therapien den Patienten zu geben. Der Vorteil jetzt auch an diesem Projekt war, dass sowohl CD171- spezifische CAR-T-Zellen als auch GD2-spezifische T-Zellen schon in der Klinik angewandt werden. Gerade die CD171-spezifischen CAR-T-Zellen, das ist ein Konstrukt, das ich während meiner Postdoczeit in Seattle entwickelt habe, und da läuft aktuell eine Phase-1-Studie. Nicht mit dem Retinoblastom, da waren wir wie gesagt jetzt die Ersten, die das gezeigt haben, aber fürs Neuroblastom, was ein anderer embryonaler Tumor ist.

Kamm: Eine Phase-1-Studie heißt?

Künkele: Phase-1-Studie heißt: das erste Mal im Patienten, das erste Mal im Menschen auch.

Kamm: Im Menschen tatsächlich.

Künkele: Genau.

Kamm: Wie lange dauert das vom Reagenzglas, von der Reagenzglasstudie in vitro zu in vivo im Menschen?

Künkele: Das ist sehr, sehr unterschiedlich von der Art von Therapie, die Sie untersuchen. Ich kann jetzt nur von unserem CD171 CAR in Seattle berichten. Da waren wir extrem schnell, das waren es wirklich nur wenige Jahre. Aber also man denkt definitiv im Jahreshorizont. Und meist dauert es länger. Aktuell muss man sagen, gibt es einfach sehr viele verschiedene CAR-T-Zell-Produkte, die den Weg in die Klinik machen, sodass dieses System sage ich mal oder das Prinzip CAR-T-Zelle nicht mehr extrem neu ist, sowohl für die Ärzte, aber auch für die Behörden, sodass das schon mittlerweile zügiger gehen kann als jetzt noch vielleicht vor 15, 20 Jahren.

Kamm: Frau Künkele, Sie forschen ja nicht nur, sondern sind selbst auch Ärztin hier an der Klinik für Pädiatrie der Charité. Einerseits habe ich da die Frage: Wie lässt sich das vereinen? Ist das schwierig, da gleichzeitig Forscherin zu sein und Ärztin? Also Sie müssen sich ja teilen, eigentlich ist beides ein Vollzeitjob. Wie kriegen Sie das hin, wie schaffen Sie das?

Künkele: Mal besser und mal schlechter. Ja, also das stimmt schon, das ist schon anspruchsvoll. Man muss sagen, dass ich hier das Glück hatte, also ich war quasi drei Jahre für einen Postdoc im Ausland in Seattle und habe da quasi nur in Anführungszeichen geforscht. Und als ich dann zurückkam nach Deutschland, war auch ein Grund, mich für die Charité zu entscheiden, weil es hier das Clinician Scientist Programm des BIH gibt. Und dieses Programm hat mich quasi für drei Jahre zu 50 Prozent freigestellt von klinischen Verpflichtungen, sodass ich diese Zeit wirklich im Labor nutzen konnte und auch in dieser Zeit meine eigene kleine Gruppe aufgebaut habe. Die Erstautorin auf dem Paper ist Lena Andersch, die sozusagen ihre Masterarbeit bei mir gemacht hat und tatsächlich im Rahmen ihrer Masterarbeit diese Daten generiert hat und es geschafft hat, daraus eine Publikation zu machen. Das muss man sagen, ist auch nicht selbstverständlich, dass jemand eine Masterarbeit so erfolgreich abschließen kann. Genau. Und aber natürlich Masterstudenten, Medizindoktoranden, PHD-Studenten, die müssen ja auch alle betreut werden, was ja auch wiederum Zeit kostet. Die sind auch ganz dankbar, wenn man das nicht nur irgendwie vor dem Dienst um halb acht und nach dem Dienst irgendwie abends um fünf, sechs macht, sondern wenn man das zu normalen Uhrzeiten auch machen kann. Das heißt, für die Betreuung, für das Schreiben von Anträgen, für die Durchführung der Experimente ist eigentlich Zeit das Wertvolle. Und das war definitiv was, was ich im Rahmen von dem Clinician Scientist Programm zur Verfügung gestellt bekommen habe. Und für mich persönlich, aber das wie gesagt, das ist jetzt eine sehr persönliche Ansicht, habe ich natürlich auch ein Feld gefunden und auch gewählt, das sehr nah an der Klinik ist. Also wäre ich jetzt ein exzellenter Grundlagenforscher? Wahrscheinlich nicht. Dafür habe ich dann wahrscheinlich auch die falsche Ausbildung. Aber gerade jetzt in diesem Bereich zelluläre Therapien, die ich ja auch selber hier in der Kinderklinik anwende, passt das, denke ich, schon ganz gut. Also dass für mich die Lösung ist ein Stückchen weit, dass das, was man in der Klinik macht und in der Forschung macht, dass das eine große Überlappung miteinander macht, sodass beide Bereiche voneinander profitieren, wenn man sich sozusagen damit auseinandersetzt und auch fortgebildet. Aber wie gesagt ich gehe nicht jeden Tag nach Hause und denke, puh, das habe ich heute super miteinander kombiniert, sondern es gibt Tage, da klappt es besser, und dann gibt es Tage, da klappt es schlechter. Und wenn man mal wieder irgendein Paper abgelehnt wird, dann sind das definitiv die Tage, wo es eher wieder schlechter klappt.

Kamm: Also dann zum Abschluss, Frau Künkele: Was sind denn Ihre aktuellen Forschungsprojekte in Ihrer AG?

Künkele: Wie schon gesagt, das Hauptziel sozusagen meiner Gruppe ist die Entwicklung und auch Verbesserung von CAR-T-Zellen im Bereich solider Tumore. Ich hatte ja gesagt, die sind schon sehr erfolgreich, was akute Leukämien angeht, aber da schwimmt sozusagen die CAR-T-Zelle im Blut genauso wie die Krebszelle. Das heißt, dass die aufeinandertreffen, diese Wahrscheinlichkeit ist sehr groß. Und wenn Sie jetzt an so einen soliden Tumor denken, der zum Beispiel im Bereich des Auges sitzt, dann müssen ja die T-Zellen erst mal zum Tumor finden, die müssen in der Lage sein, das Blutgefäß zu verlassen und auch wirklich auf diese Tumorzellen zu treffen. Dann ist so ein Tumor ein sehr cleverer Feind, das heißt, der hat verschiedene Mechanismen, vielleicht auch so einer Therapie zu entkommen. Wir haben ja im Paper auch gezeigt, dass so ein Tumor zum Beispiel in der Lage ist, diese Antigene, die die CAR-T-Zelle erkennt, herunter zu regulieren, so das ist ein Mechanismus, den wir weiterhin in meiner Gruppe untersuchen. Und dann eben auch: Brauchen die CAR-T-Zellen vielleicht auch Unterstützung im Sinne von einer Kombination mit anderen Therapieformen? Und wie ... auch mehr von Tumorseite geguckt: Gibt es Mechanismen, die der Tumor nutzt, um per se so einer Immuntherapie zu entgehen, der über die Antigen-Runterregulation hinausgeht? Also gibt es zum Beispiel irgendwie Tumoronkogene, die auch auf ein ... dazu beitragen, dass so ein Tumor schlechter auf Immuntherapien anspricht. Also das sind sozusagen die großen Zielrichtungen des Labors. Und von klinischer Seite natürlich die Etablierung der Herstellung von den CAR-T-Zellen hier an der Charité. Da arbeiten wir sozusagen auch mit Vollgas dran. Das ist nicht ganz so einfach, weil Sie stellen ja ein Medikament her, Sie brauchen entsprechende Räumlichkeiten, entsprechend geschultes Personal, entsprechende Erlaubnisse von den Behörden. Das heißt, das ist sozusagen das, wo wir natürlich auch mit Vollgas dran arbeiten. Und dann natürlich die CAR-T-Zell-Therapien, die schon gezeigt haben, dass sie effektiv sind, wie zum Beispiel diese CD19 CAR-T-Zellen, die wenden wir natürlich in der Klinik auch schon an für Leukämiepatienten. Das ist sozusagen mein Steckenpferd, auch was die Klinik angeht. Und generell würde ich sagen, ja, einfach die Immuntherapien weiter voranzubringen und dafür zu sorgen, dass sie letztendlich auch für solide Tumore so erfolgreich sind, wie sie es bei Leukämien sind bislang.

Kamm: Dabei wünsche ich Ihnen viel Erfolg und danke für das Gespräch.

Künkele: Gern geschehen.

Und das war der BIH-Podcast „Aus Forschung wird Gesundheit“ aus dem Berlin Institute of Health. Dr. Annette Künkele erklärte, wie CAR-T-Zellen Tumore bekämpfen können. Falls auch Sie eine Frage zur Gesundheit oder zur Gesundheitsforschung haben, schicken Sie sie gerne an podcast@bihealth.de. Tschüss und bis zum nächsten Mal sagt Ole Kamm.