APRIL 2017 – Tumour ischaemia by interferon-γ resembles physiological blood vessel regression

Abstract

The relative contribution of the effector molecules produced by T cells to tumour rejection is unclear, but interferon-γ (IFNγ) is critical in most of the analysed models. Although IFNγ can impede tumour growth by acting directly on cancer cells, it must also act on the tumour stroma for effective rejection of large, established tumours. However, which stroma cells respond to IFNγ and by which mechanism IFNγ contributes to tumour rejection through stromal targeting have remained unknown. Here we use a model of IFNγ induction and an IFNγ–GFP fusion protein in large, vascularized tumours growing in mice that express the IFNγ receptor exclusively in defined cell types. Responsiveness to IFNγ by myeloid cells and other haematopoietic cells, including T cells or fibroblasts, was not sufficient for IFNγ-induced tumour regression, whereas responsiveness of endothelial cells to IFNγ was necessary and sufficient. Intravital microscopy revealed IFNγ-induced regression of the tumour vasculature, resulting in arrest of blood flow and subsequent collapse of tumours, similar to non-haemorrhagic necrosis in ischaemia and unlike haemorrhagic necrosis induced by tumour necrosis factor. The early events of IFNγ-induced tumour ischaemia resemble non-apoptotic blood vessel regression during development, wound healing or IFNγ-mediated, pregnancy-induced remodelling of uterine arteries. A better mechanistic understanding of how solid tumours are rejected may aid the design of more effective protocols for adoptive T-cell therapy.

Interview

Für ihre Arbeit über die Wirkungsweise des Botenstoff Interferon-Gamma bei der Krebsentstehung erhielten Thomas Kammertöns und Thomas Blankenstein vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft die Auszeichnung Paper of the Month 'April'. Die Arbeit liefert Anhaltspunkte für eine verbesserte T-Zell-Therapie gegen solide Krebstumore. Wir haben ihn zu seiner Forschung und dem Projekt befragt.

Woran forschen Sie? Was ist der Kern Ihrer Forschung? Was motiviert Sie bei ihrer Forschung?

Wir interessieren uns für das Zusammenspiel von Krebserkrankungen und dem Immunsystem und insbesondere wollen wir verstehen, wie bestimmte Immunzellen (T-Zellen) einen soliden Tumor erfolgreich angreifen und zerstören können, vor allem welche Immunbotenstoffe wie wirken müssen und in welcher Abfolge bestimmte Zellen (Blutgefäßzellen, Krebszellen etc.) zerstört werden. In erster Linie sind wir neugierig, wie das Immunsystem und Tumoren unter normalen oder therapeutischen Bedingungen miteinander interagieren und natürlich möchten wir Fragen beantworten, die nicht nur wir allein für relevant halten, sondern die von allgemeinem Interesse sind und die zu einem besseren Verständnis der Erkrankung und der Therapie führen können. Meine Motivation ist Neugier und die Überzeugung, relevante Fragen beantworten zu können.

Was ist die zentrale Botschaft/Kernaussage Ihrer Publikation und wodurch unterscheidet sich Ihre Studie von den Arbeiten anderer Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in diesem Feld?

Wir konnten zeigen, dass ein Immunbotenstoff (Interferon gamma, IFNg), der vor allem von T-Zellen gebildet wird, eine sehr starke und direkte Wirkung auf aktivierte Blutgefäße im Tumor hat. Die Tumorblutgefäße bilden sich zurück und das Gewebe wird nicht mehr mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt und stirbt. Darüber hinaus legen unsere Ergebnisse nahe, dass auch andere physiologische Prozesse, bei denen aktivierte Blutgefäße eine Rolle spielen, wie zum Beispiel die Heilung von Wunden, vielleicht auch die Geweberegeneration nach einem Herzinfarkt oder einem Schlaganfall negativ von dem Botenstoff IFNg beeinflusst werden können.

Unsere Studie basiert auf einem einzigartigen aber komplizierten genetischen Model, das es erlaubt, die Wirkung auf einzelne Zelltypen im Tumor zu studieren. Des Weiteren haben wir in Zusammenarbeit mit Hans Schreiber ein Modell verwendet, das es erlaubt, sehr präzise die Gewebeveränderungen nach IFNg Freisetzung mikroskopisch im lebenden Tumorgewebe zu studieren.

Mit welchen Kooperationspartnern ist die Publikation entstanden? Wer war maßgeblich mit daran beteiligt?

Auf Berliner Ebene haben wir eng mit Forschern des Max-Delbrück-Zentrums, der Charité und des BIH zusammengearbeitet. Hervorzuheben sind hier der Angiogenesespezialist Holger Gerhard und der Bioinformatiker Dieter Beule. Des Weiteren haben wir mit Kollegen aus England und den USA zusammengearbeitet. Hervorzuheben ist hier Hans Schreiber von der University of Chicago, der Einstein Visiting Fellow an unserem Institut ist.

Welche nächsten Schritte sind für das Projekt geplant und was sind mögliche Implikationen Ihrer Ergebnisse für den Patienten?

Unsere Studie schlägt vor, dass zwei wichtige Immunbotenstoffe synergistisch wirken (TNF und IFNg). Dies ist sicherlich interessant zu untersuchen.

Zurzeit gibt es leider noch keinen guten prognostischen Indikator, der es erlaubt, den Erfolg von einer T-Zell-Therapie von soliden Tumoren früh vorauszusagen. Unsere Daten legen nahe, dass IFNg Messungen vielleicht ein guter Prädiktor (Biomarker) für die T-Zell-Therapie wäre. Hierzu werden wir sicherlich einige Experimente durchführen. Ob, wie erwähnt, IFNg mit Heilungsprozessen bei Gewebeheilung (z.B. Herzinfarkt) interferiert, und ob dies überhaupt eine relevante Frage ist, müssen andere Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, die zu diesen Themen arbeiten, entscheiden.