Paper of the Month März 2020: Interview mit Andreas Kurtz

Die Auszeichnung für das beste Paper im Monat März erhielt Dr. Andreas Kurtz. Der Leiter der BCRT-Forschungsgruppe „Regeneration by Stem Cells and International Stem Cell Register“ beschreibt in der Arbeit, die in Advanced Science erschienen ist, wie die extrazelluläre Matrix bestimmen kann, in welche Richtung sich induzierte pluripotente Stammzellen entwickeln. Ziel ist es, eines Tages Ersatzorgane in der Petrischale zu züchten.

BIH: In Ihrem Paper geht es um induzierte pluripotente Stammzellen. Was sind das für Zellen und wozu brauchen Sie die?

Andreas Kurtz: Induziert pluripotente Stammzellen sind Zellen, die in jeden Zelltypen, jedes Gewebe differenzieren können. Der Vorteil von induziert pluripotenten Stammzellen oder iPS-Zellen ist, dass man von jeder Person diese Zellen gewinnen kann, zum Beispiel für regenerative Therapien, aber auch beispielsweise für die Medikamententestung, für Modellierung von Krankheiten und für die Grundlagenforschung.

BIH: Und woher stammen Ihre iPS-Zellen?

Andreas Kurtz: Wir haben die Zellen sowohl aus Patientenmaterial, von Patienten, die besonders interessant für Modellierungen sind. Wir beschäftigen uns sehr stark mit der Niere, und es gibt natürlich viele Nierenerkrankungen, die auch einen genetischen Hintergrund haben, und da haben wir ein paar Zelllinien gemacht. Wir haben aber auch ein paar Zelllinien von gesunden Personen, sozusagen als Referenz. Wir stellen auch viele Stammzellen her von Patienten und von Gesunden für die Europäische iPS-Zellbank, an der wir mit unserem Datenmanagementsystem beteiligt sind. Das ist eine der größten Banken in der Welt.

BIH: Und wie genau stellen Sie die her?

Andreas Kurtz: Man kann sie im Prinzip aus jeder Zelle des Körpers gewinnen. Einfach zu bekommen sind beispielsweise Hautbiopsien oder Blut oder Urin. Im Urin sind ja auch Zellen drin, die kann man isolieren, und wir haben unsere Zellen aus allen drei Gewebetypen gewonnen.

BIH: Wie kommen Sie denn von der ausdifferenzierten Körperzelle zurück zur Alleskönner-Stammzelle?

Andreas Kurtz: Durch einen kleinen genetischen Eingriff, der von Yamanaka 2006 und 2007 entwickelt wurde, für den er auch den Nobelpreis bekommen hat, zusammen mit John Gurdon. Es sind vier Faktoren, die man in den Zellen aktivieren muss, damit die tatsächlich wieder wie eine embryonale Stammzellen werden. Der Prozess ist sehr standardisiert und die Kunst ist eigentlich, die Zellen dann aufrechtzuerhalten, zu differenzieren und so zu kultivieren, dass sie keine weiteren genetischen Veränderungen in sich aufnehmen.

BIH: Und jetzt ist es Ihnen ja gelungen, aus diesen Alleskönnern Wenigkönner zu züchten, die tatsächlich nur noch einen einzigen Zelltyp herstellen, zum Beispiel Nierenzellen.

Andreas Kurtz: Es gibt natürlich sehr, sehr viele Protokolle inzwischen, um die Alleskönner-Zellen in ganz spezifische Einzelkönner-Zellen zu differenzieren – in Herzzellen, in Nierenzellen, in Leberzellen, in Hautzellen usw., in Blutzellen, Neuronen. Und alle diese Protokolle sind nicht perfekt. Man hat immer das Problem, dass die Zellen nicht wirklich ausreifen in eine Zelle, wie wir sie im erwachsenen Menschen finden, sondern eher einen Zustand einnehmen, da auch stehen bleiben, der einem fetalen Phänotyp entspricht. Und diese fetalen Zellen sind nicht nutzbar für alle Anwendungen. Und wir haben versucht, diesen Prozess der Differenzierung zu verbessern und auch zu schauen: Welche Faktoren spielen eigentlich eine Rolle, um die Zellen zu differenzieren? Wir wissen schon seit Langem, dass die extrazelluläre Matrix, das Material, das jede Zelle umgibt, eine große Rolle dabei spielt, den Phänotyp der Zelle zu definieren, und wir haben geprüft, ob diese Matrix genutzt werden kann, um die Differenzierung zu verbessern. Der zweite Punkt ist die Frage: Was passiert, wenn wir diese fetalen Zellen für therapeutische Anwendungen nutzen und in den Körper spritzen? Kommt diese Zelle überhaupt mit einer Umgebung zurecht, die einem erwachsenen Gewebe entspricht? Und tatsächlich, die fetalen Zellen erkennen sofort, welche Matrix das ist, ob das eine Matrix aus dem Herzen ist, ob das eine Matrix aus der Niere ist oder aus der Leber oder aus der Lunge und differenzieren sich in diese Richtung weiter. Und der dritte Aspekt, den wir angefangen haben zu untersuchen, ist zu schauen: Welche Faktoren in der Matrix spielen eigentlich die wichtigste Rolle bei dieser Stimulierung der Differenzierung? Und wir konnten zeigen, dass diese Faktoren spezifische Proteine sind, die relativ flexibel an der Matrix hängen. Wenn man die ablöst, passiert das nämlich alles nicht. Die Zellen wissen dann mit der Matrix nichts mehr anzufangen und bleiben da einfach liegen und wachsen, aber differenzieren nicht.

BIH: Das heißt, Sie haben jetzt so eine Art Universal-Matrix gefunden, die Sie dann beladen können mit Molekülen, mit Proteinen, mit Faktoren, die dann die gewünschte Differenzierungslinie auslöst?

Andreas Kurtz: Das ist das Ziel. Der nächste Schritt wäre, zu schauen, welche Faktoren in spezifischen Geweben die wichtigste Rolle spielen. Wenn wir die rausfinden, können wir eine Matrix tatsächlich bauen – für Herz, für Niere, für bestimmte Strukturen der Niere, für den Tubulus, für die Filtereinheit oder für den Ureter, ja, das ist dann der nächste Schritt.

BIH: Wo hatten Sie denn die Matrix, die Matrizen her?

Andreas Kurtz: Wir kriegen Gewebe, das übrig bleibt von chirurgischen Eingriffen und spülen die Zellen raus und was übrig ist, ist die Matrix, ja. Und gerade die Faktoren, die tatsächlich auch da eine Rolle spielen, das war natürlich ein bisschen Glück, die hingen da noch drin.

BIH: Jetzt könnte man ja aus Ihren Ergebnissen schließen, dass es ausreichend wäre, diese iPS-Zellen direkt in das Organ, das es zu regenerieren gilt, einspritzt und die Zellen dann dort schon wissen, was sie werden sollen.

Andreas Kurtz: Nicht ganz. Also die pluripotenten Stammzellen haben den großen Nachteil, wenn man sie direkt in den Körper spritzt, dass sie Tumoren bilden können, sogenannte Teratome. Das ist zu riskant. Und wir wissen auch, wir haben auch in unserem Paper nicht die pluripotenten Stammzellen auf die Matrix gebracht, sondern schon einen Schritt weiter differenziert. Man braucht ja auch bei der Therapie nicht immer alle Zelltypen der Niere, sondern nur bestimmte. Da wäre es an sich ja auch sinnvoll, in vitro bereits ein bisschen weiter zu differenzieren, zu spezifizieren, aber der entscheidende Punkt ist: Man braucht nicht mehr die terminal differenzierten Zellen, die entstehen dann tatsächlich ganz von selber.

BIH: An welche Krankheitsbilder denken Sie denn, wenn Sie an Therapie denken mit diesen induzierten pluripotenten Stammzellen?

Andreas Kurtz: Na, ich würde jetzt mal sagen: Alle, alle, alle. Im Prinzip alle Krankheitsbilder, bei denen Gewebe degenerieren und bei denen es notwendig ist, Gewebe wieder zu regenerieren. Das können zum Beispiel in der Niere Krankheiten sein, die beispielsweise zu Fibrosen und dann zum Nierenversagen führen. Das können auch im Herzen Krankheiten sein, um nach einem Herzinfarkt das Gewebe wiederaufzubauen, oder in der Leber, um Lebergewebe wieder aufzubauen. So kann man sich das für alle Organe praktisch vorstellen. Es gibt über 60 klinische Studien, dabei sind Krankheiten wie Retina-Degeneration oder Parkinson-Erkrankung, wo man genau weiß, welcher spezifische Zelltyp ersetzt werden muss. Und dann wird dieser spezifische Zelltyp auch tatsächlich erst mal in einer Kultur hergestellt und dann injiziert. Das geht nicht immer. Die Niere ist sehr komplex, sie hat über 20 Zelltypen. Da wäre das sicher nicht sinnvoll. Aber mit so einem Ansatz könnte man sich das vorstellen. Der andere Ansatz, der noch nicht in der Klinik ist, ist der, dass man in der Kultur bereits ganze Organe herstellt. Im Moment gibt es ja tatsächlich schon ganz gute Organoide, so Miniorgane. Für die Niere beispielsweise gibt es die schon seit einigen Jahren und wir haben die auch gemacht. Da sind noch andere Handicaps in diesem Organoid, die werden zum Beispiel noch nicht gut durchblutet oder haben noch keine Enervation, aber das sind Sachen, an denen wir arbeiten. Und ich denke mal, mit so einer Matrix, mit so einem Matrix-Ansatz kommt man da auch sehr viel weiter.

BIH: Was sind die nächsten Schritte, die Sie jetzt planen?

Andreas Kurtz: Wir haben tatsächlich vor, solche Mininieren zu bauen, um die klinisch einzusetzen. Der nächste Schritt ist für uns, auch mit extrazellulärer Matrix eine Vaskularisierung dieser Miniorgane herzustellen, um ein Modell für akutes Nierenversagen herzustellen aus pluripotenten Stammzellen und zu modellieren, ob das überhaupt geht, ob man die Krankheit, wie sie im Menschen passiert, tatsächlich nachstellen kann in einem Organoid. Wenn das gelingt, was wir natürlich hoffen, kann man erstens Tierversuche einsparen und zweitens hat man dann ein fantastisches Modell, um Medikamente zu testen oder zumindest herauszufinden, woran es liegt, dass die Niere verstopft, dass die Filtrierung nicht mehr funktioniert.  Das sind für unsere Arbeitsgruppe die nächsten Schritte.

BIH: Wie lange dauert das, wenn man aus einer Hautzelle erst mal iPS-Zellen herstellt und dann wieder eine ganze Niere züchtet? Ist das ein Verfahren, das man sich tatsächlich vorstellen könnte, das Hunderten von Nierenpatienten, die vergeblich auf eine Ersatzniere warten, helfen könnte?

Andreas Kurtz: Der erste Schritt, die Herstellung der pluripotenten Stammzellen dauert zirka drei Monate, wenn alles klappt. Und man kann davon natürlich eine ganze Palette herstellen, die für viele Patienten genutzt werden können, wenn man die in einer Bank lagert. Die Differenzierung zum Organoid, zum Miniorgan, dauert dann noch mal ein halbes Jahr. Man könnte also theoretisch für jeden Patienten, der ein Organ braucht, in einem halben Jahr etwas zur Verfügung haben, was transplantierbar wäre. Das ist eine überschaubare Zeit.

BIH: Und Sie würden tatsächlich diese iPS-Zellen aus der Bank nehmen und nicht von jedem Patienten die privaten iPS-Zellen herstellen, damit auch die Abstoßung minimiert wird?

Andreas Kurtz: Doch, das würde ich machen in der Zukunft. Im Moment ist es einfach viel zu teuer. Das ist das große Problem in dieser Technologie, dass eine iPS-Herstellung für individuelle iPS-Herstellung einfach viel zu teuer ist. Der nächste Schritt wäre dann, so wie bei der Organspende zu schauen, es gibt bestimmte Spender, die passen besonders gut für andere, immunologisch, so dass man eine Bank aufbaut mit diesen bevorzugten Spendern. Das machen auch einige Länder. Man hat immer noch ein Abstoßungsproblem, aber kleiner. Die Japaner sind der Meinung, dass sie in zehn Jahren iPS-Zellen individuell herstellen können für einen Preis von ungefähr 10.000 Euro. Das wäre eine Summe, die bezahlbar ist. 10.000 Euro für iPS Zellen und daraus dann ein Organ zu entwickeln für jede Person, das ist deutlich billiger als die jetzige jahrelange Medikation.

BIH: Wer könnte das finanzieren?

Andreas Kurtz: Die Pharmaindustrie hat seit drei Jahren hohes Interesse daran, vorher nicht. Die Pharmaindustrie sieht da ein Feld, in dem sie sich engagieren müssen, weil das einfach groß genug ist. Und dazu kommt, dass diese Blockbuster-Philosophie, die bisher die Pharmaindustrie beherrscht hat, immer schwerer zu managen ist. Es sind immer weniger Blockbuster auf dem Markt. Der Blockbuster wird kleiner, die Konkurrenz ist größer, die Nischen sind einfach nicht mehr da, aber auf diesem regenerativen Medizinfeld, da eröffnen sich noch große Nischen.

BIH: Die Zukunft ist dann weg vom Blockbuster hin zur ganz individuellen personalisierten Medizin?

Andreas Kurtz: Genau.

BIH: Ganz vielen Dank, Herr Kurtz, herzlichen Glückwunsch zum Paper of the Month und viel Glück für Ihre Forschung weiterhin.

Andreas Kurtz: Danke schön.