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Fendler A, Bauer D, Busch J, et al. Inhibiting WNT and NOTCH in renal cancer stem cells and the implications for human patients. Nat Commun. 2020;11(1):929. Published 2020 Feb 17. doi:10.1038/s41467-020-14700-7

Abstract

Current treatments for clear cell renal cell cancer (ccRCC) are insufficient because two-thirds of patients with metastases progress within two years. Here we report the identification and characterization of a cancer stem cell (CSC) population in ccRCC. CSCs are quantitatively correlated with tumor aggressiveness and metastasis. Transcriptional profiling and single cell sequencing reveal that these CSCs exhibit an activation of WNT and NOTCH signaling. A significant obstacle to the development of rational treatments has been the discrepancy between model systems and the in vivo situation of patients. To address this, we use CSCs to establish non-adherent sphere cultures, 3D tumor organoids, and xenografts. Treatment with WNT and NOTCH inhibitors blocks the proliferation and self-renewal of CSCs in sphere cultures and organoids, and impairs tumor growth in patient-derived xenografts in mice. These findings suggest that our approach is a promising route towards the development of personalized treatments for individual patients.

Interview

Im Februar erhielten Annika Fendler und Daniel Bauer die Auszeichnung Paper of the Month. Wir haben mit Herrn Bauer, Doktorand in der Arbeitsgruppe von Prof. Walter Birchmeier am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, über die ausgezeichnete Veröffentlichung gesprochen:

Herr Bauer, Sie haben sich gemeinsam mit Annika Fendler im Team mit dem klarzelligen Nierenkarzinom beschäftigt. Was ist das für ein Karzinom?

Bauer: Das Nierenkarzinom ist die zwölfthäufigste Krebsart und der klarzellige Subtyp, mit welchem wir uns vor allem befassen, macht ca. 70% der Fälle aus.

Mit welchen Therapien gehen Ärzt*innen gegen den Krebs vor?

Bisher wird das Nierenkarzinom vor allem mit zielgerichteten Therapien, wie Rezeptor-Thyrosinkinase-Inhibitoren, behandelt. Häufig kommt es jedoch, wie bei vielen Krebsarten, zur Resistenzbildung und zur Progression der Krankheit...

... Also zur Verschlechterung des Gesundheitszustands...

...Genau. Immuntherapien mit sogenannten Checkpoint Inhibitoren, welche die Immunsystem schwächenden Mechanismen der Tumore ansteuern, werden auch beim Nierenkarzinom im späten Stadium der Therapie verwendet und weisen Erfolge auf.  

In Ihrer Studie fanden Sie heraus, dass die Behandlung von Krebsstammzellen mit sogenannten WNT- und NOTCH-Hemmern deren Wachstum stören kann. Was verbirgt sich hinter WNT und NOTCH und wie sind Sie methodisch vorgegangen?

WNT und NOTCH sind zwei Signalwege, deren Involvierung bereits in anderen Krebsarten bekannt war. Deren Rolle in den Krebsstammzellen der Nierentumore war jedoch zuvor nicht bekannt. Nachdem wir die Krebsstammzellen identifiziert haben und diese an Hand bestimmter Oberflächenmarker isolieren konnten, konnten wir sie in mehreren präklinischen Modellen im Detail analysieren, um einen Einblick aus mehreren Perspektiven erhalten. Hier konnten wir die Aktivierung beider Signalwege in den Krebsstammzellen feststellen und konnten anschließend eine potenzielle Therapiestrategie entwerfen, die gezielt die Krebsstammzellen abtötet.  

Sehen Sie die Chance, dass sich aus Ihren Ergebnissen eine neue Therapie gegen das Nierenkarzinom entwickeln ließe und welche Vorteile hätte diese?

Selbstverständlich hoffen wir sehr, dass unser Therapieansatz den Sprung in die Klinik schafft. Da WNT und NOTCH Inhibitoren zur Zeit in klinischen Studien für andere Krebsarten sind, hoffen wir hier auf vielversprechende Ergebnisse und anschließende Zulassungen. Diese würden eine Übertragung auf weitere Krebstypen und “off label” Therapien deutlich erleichtern. Ich bin überzeugt davon, dass wir in Zukunft viele Therapieansätze sehen werden, die Krebsstammzellen targetieren, also gezielt angreifen. So könnten genau die Zellen getötet werden, welche Metastasen erzeugen und für das erneute Heranwachsen der Tumore verantwortlich sind. Solange diese Zellen nicht zerstört werden, kann der Tumor jedes Mal zurückkommen - das macht deren Behandlung so wichtig.

Vielen Dank für das Interview!

Sehr gerne.