NOVEMBER 2017 (1) – Therapeutic targeting of PGBD5-induced DNA repair dependency in pediatric solid tumors

Anton G. Henssen ist Geförderter des BIH Charité Clinician Scientist Program.

Abstract

Despite intense efforts, the cure rates of childhood and adult solid tumors are not satisfactory. Resistance to intensive chemotherapy is common, and targets for molecular therapies are largely undefined. We have found that the majority of childhood solid tumors, including rhabdoid tumors, neuroblastoma, medulloblastoma, and Ewing sarcoma, express an active DNA transposase, PGBD5, that can promote site-specific genomic rearrangements in human cells. Using functional genetic approaches, we discovered that mouse and human cells deficient in nonhomologous end joining (NHEJ) DNA repair cannot tolerate the expression of PGBD5. In a chemical screen of DNA damage signaling inhibitors, we identified AZD6738 as a specific sensitizer of PGBD5-dependent DNA damage and apoptosis. We found that expression of PGBD5, but not its nuclease activity–deficient mutant, was sufficient to induce sensitivity to AZD6738. Depletion of endogenous PGBD5 conferred resistance to AZD6738 in human tumor cells. PGBD5-expressing tumor cells accumulated unrepaired DNA damage in response to AZD6738 treatment and underwent apoptosis in both dividing and G1-phase cells in the absence of immediate DNA replication stress. Accordingly, AZD6738 exhibited nanomolar potency against most neuroblastoma, medulloblastoma, Ewing sarcoma, and rhabdoid tumor cells tested while sparing nontransformed human and mouse embryonic fibroblasts in vitro. Finally, treatment with AZD6738 induced apoptosis and regression of human neuroblastoma and medulloblastoma tumors engrafted in immunodeficient mice in vivo. This effect was potentiated by combined treatment with cisplatin, including substantial antitumor activity against patient-derived primary neuroblastoma xenografts. These findings delineate a therapeutically actionable synthetic dependency induced in PGBD5-expressing solid tumors.

Interview

Im November erhielt der BIH Charité Clinician Scientist Programm-Teilnehmer Anton G. Henssen und sein Team die Auszeichnung Paper of the Month.

Woran forschen Sie? Was ist der Kern Ihrer Forschung? Was motiviert Sie bei ihrer Forschung?

Mein Labor forscht an den Ursachen der Entstehung von Tumoren im Kindesalter. Wir versuchen herauszufinden ob wir aus den Ursachen neue Therapiemöglichkeiten herleiten können. Mich motiviert an der Forschung vor allem, dass wir damit im besten Fall die Therapien von Kindern, die an Krebs erkranken, verbessern könnten.

Was ist die zentrale Kernaussage Ihrer Publikation und wodurch unterscheidet sich Ihre Studie von den Arbeiten anderer Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in diesem Feld?

Wir haben einen neuen Therapieansatz in kindlichen Tumoren gefunden. Der Ansatz beruht auf einen tumorspezifischen Faktor und somit ist diese Therapie zielgerichteter bzw. trifft den Tumor an einer sehr verwundbaren Stelle, die es im nicht-tumorösen Gewebe nicht gibt. Dadurch könnte diese Therapie besser verträglich sein, da sie nur Tumorgewebe zerstört und gesundes Gewebe verschont.

Mit welchen Kooperationspartnern ist die Publikation entstanden? Wer war maßgeblich mit daran beteiligt?

Diese Arbeit beruht auf einer wichtigen Kollaboration mit Forschern aus dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York. Vor allem Dr. Alex Kentsis und Dr. John Petrini haben federführend an diesem Projekt mitgearbeitet.

Welche nächsten Schritte sind für das Projekt geplant und was sind mögliche Implikationen Ihrer Ergebnisse für Patientinnen und Patienten?

Die Ergebnisse beruhen auf Daten in Labormodellen, die jedoch noch nicht im Menschen getestet wurden. Der nächste Schritt ist, diese Therapie auf Ihre Wirksamkeit im Menschen zu prüfen. Falls dies erfolgreich sein sollte, könnte diese Therapie Kindern mit schweren Tumorerkrankungen helfen ihre Erkrankung zu besiegen. Bis dahin ist es jedoch noch ein weiter Weg, den wir aber aufgrund der sehr viel versprechenden Daten mit großer Motivation bereit sind in Angriff zu nehmen.