AG Konietschke - Statistische Methoden der Translation und frühe klinische Studien

Translationale Forschung umfasst sämtliche interdisziplinäre Anforderungen, die sich mit der Umsetzung präklinischer Forschung in die klinische Entwicklung beschäftigen. Die erzielten präklinischen Studienergebnisse und insbesondere die statistischen Auswertungen müssen daher von hoher Qualität sein, um möglichst valide Grundbausteine für die klinische Forschung zu liefern. Insbesondere legen die zuständigen Tierethikkommissionen meist hohen Wert auf eine adäquate biometrische Planung und Umsetzung. Während viele statistische Methoden und Studiendesigns eher für prospektive klinische Studien mit großen Stichprobenumfängen entwickelt wurden, so stellen sich im Bereich der Grundlagenforschung spezielle biometrische Anforderungen, die sich aus den meist sehr kleinen Fallzahlen ergeben. Viele statistische Verfahren kontrollieren bei kleinen Fallzahlen das Signifikanzniveau allerdings nicht und sind daher in der Regel in translationaler Forschung nicht anwendbar. Das Ziel unserer Arbeitsgruppe ist es daher, statistische Methoden zu entwickeln, die auch im Falle sehr kleiner Fallzahlen zu validen Schlussfolgerungen führen. Des Weiteren liegen präklinischen Versuchen häufig komplexe Versuchsdesigns zu Grunde, mit denen spezifische Forschungsfragen präzise beantwortet werden sollen. Der Kernbereich unserer methodischen Arbeiten umfasst die Entwicklung von Rangverfahren für faktorielle Modelle, longitudinale und hochdimensionale Daten sowie Resampling-Techniken. Typische Anwendungsbereiche sind präklinische und frühe klinische Studien, diagnostische Studien, seltene Krankheiten und personalisierte Medizin.  

Forschungsschwerpunkte und Projekte

Multiple Kontrasttests und Simultane Konfidenzintervalle

In vielen Versuchen und Studien liegen meist mehr als zwei verschiedene Versuchsgruppen zu Grunde. In der statistischen Praxis werden solche Versuchsanlagen meist in drei Schritten ausgewertet:

Im ersten Schritt wird global getestet, ob überhaupt ein Unterschied zwischen den Gruppen vorliegt, wie beispielsweise bei der Varianzanalyse (ANOVA). Im zweiten Schritt werden mehrere Paarvergleichstests durchgeführt, um den Unterschied genauer zu lokalisieren, wobei das Signifikanzniveau mit der Anzahl der Tests adjustiert wird. Allerdings müssen die Testentscheidungen aus Schritt 1 und 2 nicht zwingend übereinstimmen: Es ist möglich, dass der globale Test signifikant ausfällt, aber kein Test zum Paarvergleich bzw. umgekehrt.

Um die Streuung der Daten zu berücksichtigen, werden im letzten Schritt (simultane) Konfidenzintervalle für die Effekte bestimmt, was ebenfalls zu widersprüchlichen Ergebnissen führen kann: So kann ein Paarvergleichstest signifikant ausfallen, obwohl das zugehörige Konfidenzintervall den „Nulleffekt“ enthält.

Dies bedeutet, dass statistische Auswertungen nach den obigen klassischen schrittweisen Analysen weder kohärent noch kompatibel sind. Insbesondere entspricht die Globalhypothese aus dem ersten Schritt häufig nicht der Hauptfrage der Forscherinnen und Forscher, sondern vielmehr lokale Testentscheidungen und p-Werte.

Vor diesem Hintergrund entwickeln wir sogenannte multiple Kontrasttests und simultane Konfidenzintervalle. Diese Verfahren sind so konzipiert, dass die Datenanalyse nicht im ersten Schritt beginnt, sondern mit spezifischen Paarvergleichen, die sich aus der Hauptfrage des zu Grunde liegenden Versuchs ergeben. Die Globalhypothese testen wir als „eine logische Komponente“ mit: Wird irgendein Paarvergleich signifikant, dann auch der globale Test. Die von uns entwickelten Verfahren sind daher in sich übereinstimmend und kompatibel und wurden bereits in einer Vielzahl von Studien angewendet.  

Resampling-Techniken

Für die Berechnung von p-Werten muss die Wahrscheinlichkeitsverteilung der Teststatistiken bekannt sein oder durch Simulationen näherungsweise bestimmt werden. Wir entwickeln sogenannte Resampling- und Permutationsmethoden, um akkurate Approximationen solcher Verteilungen speziell auch für kleine Stichproben zu erhalten.

Wir verzichten dabei auf Annahmen wie austauschbare Daten und gleiche Varianzen.

Team

Frank Konietschke, Gruppenleiter

Asanka Gunawardana, Ph.D. student, asanka.gunawardana@charite.de

Claus Peter Nowak, Master student, claus-peter.nowak@charite.de

Ausgewählte Publikationen

Gunawardana, A., Konietschke, F. (2019). Nonparametric multiple contrast tests for general multivariate factorial designs. Journal of Multivariate Analysis. In Press.

Konietschke, F., Friede, T., Pauly, M. (2018). Semi‐parametric analysis of overdispersed count and metric data with varying follow‐up times: Asymptotic theory and small sample approximations. Biometrical Journal. In Press.

Konietschke, F., Aguayo, R. R., Staab, W. (2018). Simultaneous inference for factorial multireader diagnostic trials. Statistics in medicine37(1), 28-47.

Brunner, E., Konietschke, F., Pauly, M.,  Puri, M. L. (2017). Rank‐based procedures in factorial designs: hypotheses about non‐parametric treatment effects. Journal of the Royal Statistical Society: Series B (Statistical Methodology), 79(5), 1463-1485.

Pauly, M., Brunner, E.,  Konietschke, F. (2015). Asymptotic permutation tests in general factorial designs. Journal of the Royal Statistical Society: Series B (Statistical Methodology), 77(2), 461-473.

Konietschke, F., Bathke, A. C., Harrar, S. W.,  Pauly, M. (2015). Parametric and nonparametric bootstrap methods for general MANOVA. Journal of Multivariate Analysis, 140, 291-301.

Konietschke, F., Hothorn, L. A., Brunner, E. (2012). Rank-based multiple test procedures and simultaneous confidence intervals. Electronic Journal of Statistics, 6, 738-759.

Konietschke, F., Pauly, M. (2012). A studentized permutation test for the nonparametric Behrens-Fisher problem in paired data. Electronic Journal of Statistics, 6, 1358-1372.