AG Ripke – Arbeitsgruppe für Genomweite Assoziationsstudien

Nach sechs Jahren Leitung des Teams für Statistische Genetik des Psychiatric Genomic Gensortium (PGC) am Broad Institute of Harvard and MIT in Boston, Massachusetts, begann Prof. Ripke in der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Charité seine eigene Forschungsgruppe aufzubauen. Mit der Berufung zum Heisenberg-Professor für “Transdiagnostische Genomik zur personalisierten Medizin in der Psychiatrie” im Jahr 2018 etablierte Prof. Ripke eine eigene Arbeitsgruppe mit dem Schwerpunkt “Common Variant Analysen”. Die mit dem BIH affiliierte „Arbeitsgruppe für Genomweite Assoziationsstudien“ bzw. “GWAS Research Unit” (GResU) beschäftigt sich weitestgehend mit der Erforschung komplexer genetischer Erkrankungen auch außerhalb der psychiatrischen Genetik. Dabei vereint die GResU insbesondere bioinformatische und -statistische Expertise mit klinischer Forschung. 

Forschungsschwerpunkte

  • Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) und Meta-Analysen
  • “Polygenic Risk Scores” (PRS) und deren klinische Anwendungsgebiete

Hintergrund und Methodenentwicklung

Genomweite Assoziationsanalysen sind ein zentrales Werkzeug zur genetischen Untersuchung von Erkrankungen und menschlichen Merkmalen. Sogenannte polygene Erkrankungen sind nicht auf einzelne, sondern auf eine Kombination vieler Hundert Genvarianten zurückzuführen. Diese Varianten treten häufig in der Bevölkerung auf, beeinflussen jedoch die Wahrscheinlichkeit, zu erkranken, im Einzeln nur geringfügig. Das Ziel explorativer GWAS Analysen ist es, Genvarianten zu identifizieren, die mit einer bestimmten Erkrankung oder einem Merkmal gemeinsam auftreten. Dazu bedarf es in der Regel einer großen repräsentativen Stichprobe von Individuen, die dieses Merkmal aufweisen und einer Kontrollgruppe. Basierend auf Ergebnissen großer GWAS Meta-Analysen lassen sich polygene Risikowerte (sog. “polygenic risk scores” oder kurz PRS) generieren, welcher das kumulative genetische Risiko eines Individuums für eine Erkrankung in einem Wert abbildet. Der klinische Nutzen von PRS wird derzeit in unterschiedlichen Forschungsvorhaben evaluiert.

Zur standardisierten und effizienten Durchführung von GWAS Meta-Analysen hat unsere Arbeitsgruppe eigens eine automatisierte Pipeline (“RICOPILI: Rapid Imputation for COnsortias PIpeLIne”) implementiert, welche essenzielle Arbeitsschritte der Aufbereitung und Analyse von SNP-Daten vereint (u. A. QC, PCA, Imputation, GWAS, polygenic risk scoring).  Neue Techniken für verschiedene Aspekte genomweiter Analysen werden regelmäßig in die Pipeline integriert. Beispielsweise werden neue methodische Ansätze zur Ableitung “pathway-basierter polygener Risikowerte” (pb-PRS) derzeit von einer Doktorandin in unserem Labor entwickelt.

Forschungsprojekte

Psychische Erkrankungen sind nicht nur für die Betroffenen selbst und deren Angehörige belastend, sondern stellen auch eine große Herausforderung für unser Gesundheitssystem dar. Die umfassende Erforschung ätiologischer Faktoren ist ein zentraler Grundstein, um ein besseres Verständnis zu schaffen und perspektivisch spezifische und individuelle Therapie- und Präventionsstrategien entwickeln zu können. Ein Forschungsschwerpunkt der GResU liegt auf der Identifizierung genetischer Risikofaktoren von Schizophrenie sowie deren Auswirkung und Interaktionen mit umweltbezogenen Risiko- und Schutzfaktoren. Dadurch soll langfristig die Risikoprädiktion und Früherkennung schizophrener Erkrankungen verbessert werden. Seit 2016 baut unsere Arbeitsgruppe aktiv eine Kohorte von jeweils 1,000 Schizophrenie Patient*innen und gesunden Kontrollen aus Berlin (“Berlin Research Initiative for Diagnostics Genetics and Environmental Factors of Schizophrenia” - BRIDGE-S) auf. Genetische Daten dieser Kohorte sind bereits zu einem großen Teil in eine internationale Meta-Analyse eingeflossen, welche 270 genetische Risikovarianten in Zusammenhang mit Schizophrenie impliziert. Im Rahmen der Studie werden zusätzlich umfangreiche epidemiologische, psychologische, klinische und neurokognitive Daten sowie Informationen über Lebensbedingungen, Lebensqualität und Gesundheitsstatus erfasst und ausgewertet. 

Diverse Populationen sind in genomweiten Studien weitestgehend unterrepräsentiert, die Mehrheit aller publizierten Studien basieren ausschließlich auf europäischen Kohorten. Um eine Generalisierbarkeit von GWA Studien einschließlich PRS zu gewährleisten, ist ein wichtiges Ziel Kohorten mit diverser Herkunft aufzubauen und in genomweiten Meta-Analysen einzuschließen. Vor diesem Hintergrund haben wir internationale Kooperationen zu Universitäten in Nigeria und Vietnam aufgebaut.

Wissenschaftliche Kollaboration

Der zweite maßgebliche Schwerpunkt der GResU beinhaltet die Unterstützung anderer Forschungsgruppen beim Aufbau genetischer Kohorten (Beratung bei Ethikanträgen, Planung und Stichprobengröße, Funding) und GWAS Analysen (Quality Control, Principal Component Analysis, Imputation, Assoziationsanalyse, Metaanalyse, Polygenic Risk Scoring etc.) bis hin zu Schlussfolgerungen für klinisch relevante Fragestellungen (Phänotypisierung, "Drugtargets", Biomarker). In den vergangenen Jahren haben wir Kollaborationen mit mehreren Charité-Forschungsgruppen, die thematisch unterschiedlich fokussiert sind, etabliert und intensiviert. In Zusammenarbeit mit der Klinik für Radiologie und urologischen Praxen (ProKOMB) evaluiert unsere Arbeitsgruppe beispielsweise die Wertigkeit eines genetischen Screenings für Patienten mit Verdacht auf Prostatakarzinom. Ziel dieser Untersuchung ist es basierend auf radiologischer und genetischer Stratifizierung die individuelle Risikovorhersage und diagnostische Präzision zu verbessern.

Ausgewählte Publikationen

Lam M, Awasthi S, Watson HJ, [ ... ], Ripke S, "RICOPILI: Rapid Imputation for COnsortias PIpeLIne." (2019).  Bioinformatics 

Jansen IE, Savage JE, Watanabe K, [ ... ], Ripke S, Andreassen OA, Posthuma D, "Genome-wide meta-analysis identifies new loci and functional pathways influencing Alzheimer's disease risk." (2019).  Nat Genet, 51(3):404-413

Wray NR, Ripke S, et al., "Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression." (2018).  Nat Genet, 50(5):668-681

Autism Spectrum Disorders Working Group of The Psychiatric Genomics Consortium, Anney RJL, Ripke S, et al., "Meta-analysis of GWAS of over 16,000 individuals with autism spectrum disorder highlights a novel locus at 10q24.32 and a significant overlap with schizophrenia." (2017).  Mol Autism

Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Ripke S, et al., "Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci." (2014).  Nature, 511(7510):421-7

Ruderfer DM, Fanous AH, Ripke S, et al., "Polygenic dissection of diagnosis and clinical dimensions of bipolar disorder and schizophrenia." (2014).  Mol Psychiatry, 19(9):1017-1024

Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Smoller JW, Ripke S, et al., "Identification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a genome-wide analysis." (2013).  Lancet , 381(9875):1371-9

Jostins L, Ripke S, et al., "Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease." (2012).  Nature, 491(7422):119-24