Proteine im Fokus der Alzheimer-Forschung

Genetische Faktoren, Umwelteinflüsse und auch das Lebensalter begünstigen die Entstehung der Alzheimer-Erkrankung. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler im Konsortium um Prof. Dr. Erich Wanker (MDC) und Prof. Dr. Frank Heppner (Charité) konzentrieren sich auf einen neuartigen Forschungsansatz: Sie untersuchen, auf welche Weise das Gleichgewicht der Proteine – die Proteostase – bei der Erkrankung gestört ist.

Elucidating the proteostasis network to control Alzheimer’s disease

Koordination

Prof. Dr. Erich E. Wanker
Max Delbrück Center for Molecular Medicine Berlin-Buch,
Department of Neuroproteomics and Molecular Mechanisms of Neurodegenerative Diseases

 

Prof. Dr. Frank L. Heppner
Department of Neuropathology, Charité - Universitätsmedizin Berlin

Drei Fragen an Prof. Dr. Erich Wanker zum Forschungsvorhaben

Prof. Dr. Erich E. Wanker
In unserem Konsortium möchten wir neue Erkenntnisse über die Alzheimer-Erkrankung gewinnen und diese Erkenntnisse möglichst schnell in neue therapeutische Ansätze überführen. Der Hintergrund: Alzheimer ist schon heute die neurodegenerative Erkrankung mit den höchsten Patientenzahlen. Aufgrund der demografischen Entwicklung hin zu alternden Gesellschaften - nicht nur in Deutschland, sondern weltweit - nimmt die Bedeutung der Alzheimer-Erkrankung weiter zu. In unserem Konsortium haben sich Expertinnen und Experten aus dem Bereich Neurodegenerationsforschung mit Spezialisten für zelluläre Prozesse, die bei Alzheimer eine wichtige Rolle spielen, zusammengeschlossen. In mehreren kooperierenden Teams wird das sehr komplexe Zusammenspiel der Proteine in den von Alzheimer betroffenen Nervenzellen analysiert. Gemeinsam untersuchen wir, welche funktionellen Zusammenhänge in Neuronen gestört sind und wie man in die Krankheitsabläufe auf molekularer Ebene eingreifen kann, um neue therapeutische Ansätze zu entwickeln.
Unser Vorhaben verbindet Forschungsaktivitäten auf allen Ebenen – vom Reagenzglas über Zellen und Modellorganismen bis hin zur klinischen Erprobung potenzieller Medikamente mit Patientinnen und Patienten. Beispielsweise soll ein Test, der im Grundlagenlabor entwickelt wurde, um Veränderungen im Proteinhaushalt zu messen, auf Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit von Alzheimer-Patienten angewandt werden; dort wird dann untersucht, ob gewisse Krankheitsmarkerproteine erhöht oder abgesenkt sind. Das heißt: Neue biomedizinische Methoden werden auf kurzem Weg auf ihre Relevanz für die Krankheit und für die Patienten untersucht. Das ist ein Beispiel für den translationalen Aspekt. Die systemmedizinische Ausrichtung ergibt sich aus unserem Ansatz, das Gesamtsystem der von Alzheimer betroffenen Zellen und Gewebe auf systematische Art und Weise zu untersuchen. Die Ergebnisse werden mit unterschiedlichen chemischen und biologischen Methoden erhoben und integriert. Auf dieser Basis werden dann mit computergestützten Verfahren die Zusammenhänge definiert. So können Vorhersagen dafür abgeleitet werden, welche Proteine, zellulären Prozesse, genetische Voraussetzungen, Umwelteinflüsse oder Wirkstoffe die Systemeigenschaften von gesund hin zu krank oder umgekehrt beeinflussen und wie sie das tun.
Alzheimer ist nach wie vor ein Phänomen, das nur auf der Ebene der Symptome behandelbar ist. Den Patienten können zurzeit nur Medikamente verschrieben werden, die das Fortschreiten der Demenz um ein paar Monate hinauszögern. Wir wollen zu einem besseren Verständnis darüber gelangen, wie die Veränderungen im System der befallenen Nervenzellen zu deren Absterben führen. Wir wollen aber auch die Veränderungen im System herausfiltern, an denen Medikamente ansetzen müssen, um den Prozess zu bremsen. Unsere Zielsetzung beinhaltet, bessere diagnostische Werkzeuge für Alzheimer zu entwickeln sowie therapeutische Wirkstoffe zu testen. Beides bietet einen hohen potenziellen Nutzen für die Behandlung. Wir hoffen, durch die direkte Zusammenarbeit von Molekularbiologen und klinischen Forschern schneller Erkenntnisse zu gewinnen und den Weg zur Bewertung, ob eine neue Erkenntnis therapeutisches Potenzial hat, erheblich zu verkürzen.

Teilprojekte

  1. Repurposing, validating and mechanistically understanding IL-12/23 and NALP3 inhibitors as novel preclinical and clinical Alzheimer's disease modifiers: Frank Heppner, Charité
  2. APOE receptors as targets for prevention of A? oligomerization and neurotoxicity in Alzheimer’s disease: Thomas Willnow, MDC
  3. Effects of small molecule modulators of proteostasis and protein aggregation on dysfunction and neurotoxicity in Alzheimer’s disease: Erich Wanker, MDC
  4. Perturbations of proteostasis networks in Alzheimer’s Disease: focus on the ubiquitin proteasome system: Elke Krüger, Charité
  5. Proteostasis and long-term disease progression in Alzheimer´s dementia: Oliver Peters, Charité
  6. Repurposing of approved drugs impacting on proteostasis for the treatment of Alzheimer’s disease: Josef Priller, Charité
  7. Expression and function of circular RNAs and micropeptides in Alzheimer’s disease: Nikolaus Rajewsky, MDC