Muskuläres Organversagen bei kritisch kranken Intensivpatienten - molekulare Mechanismen und präventive Therapiestrategien

Patientinnen und Patienten, die intensivmedizinisch betreut werden, können aufgrund einer kritischen Erkrankung eine allgemeine Muskelschwäche (ICU-acquired weakness) entwickeln. Diese Muskelschwäche ist die Folge eines klinisch erworbenen neuromuskulären Organversagens. Charakteristisch ist, dass die Muskelkraft pro Muskelfaserquerschnittsfläche reduziert ist, ein erheblicher Verlust von kontraktilen Proteinen (z. B. Myosin) auftritt und Nerven- sowie Muskelmembrane vermindert erregbar sind. ICU-acquired weakness erschwert die intensivmedizinische Behandlung, erfordert Langzeitbeatmung und beeinträchtigt die physische Rehabilitation so weit, dass auch Jahre nach Entlassung von der Intensivstation schwere körperliche Einschränkungen bleiben. Vorbeugende Therapien und einheitliche Therapieschemata gibt es derzeit nicht. Nahezu alle publizierten Arbeiten beschreiben Phänotypen und Mechanismen aus der Spätphase der Krankheit. Unsere vorangegangenen Arbeiten weisen darauf hin, dass die Mechanismen, die zu krankhaften Veränderungen der Muskeln führen, bereits mit dem Beginn einer kritischen Erkrankung einsetzen. Deswegen verfolgen wir in diesem Projekt einen neuartigen Ansatz: Wir untersuchen die frühen Stadien entzündungsinduzierten Muskelversagens, und dies sowohl experimentell als auch im klinischen Umfeld. Im experimentellen Teil unseres Projekts konzentrieren wir uns auf die Rolle der Satelliten-Zellen, die Stammzellen der Muskeln, in der Entstehung der ICU-acquired weakness. Bisher ist unbekannt, ob diese Zellen bei entzündungsinduzierter Muskelatrophie aktiviert werden, und ob durch Satelliten-Zellen vermittelte Mechanismen die Folgen der Krankheit abgemildert werden können. In einer klinischen Studie werden wir den Nutzen, die Effektivität und die Sicherheit vorbeugender Maßnahmen wie Muskelstimulierung und Physiotherapie untersuchen.

Wir untersuchen den Gesundheitszustand von Patientinnen und Patienten mit muskulärem Organversagen aus verschiedenen Blickwinkeln – auf molekularer Ebene, aber auch mit Hilfe der Intensiv- und Rehabilitationsmedizin. Dafür werden wir Muskelbiopsien von kritisch kranken Patientinnen und Patienten im frühen Stadium der Krankheit verwenden. Muskelbiopsien unter klinisch definierten Bedingungen zu erhalten ist normalerweise schwer. Hier profitieren wir von der Möglichkeit, eine auf unsere spezifischen Forschungsfragen zugeschnittene klinische Studie an der Charité durchführen zu können. Die Expertise am MDC versetzt uns in die Lage, anhand dieser Einzelproben tiefgreifende Einblicke in molekulare Krankheitsmechanismen zu erhalten. Zudem wird es uns möglich sein, den Nutzen einer präventiven therapeutischen Herangehensweise auf klinischer und molekularer Ebene zu evaluieren. Aus ethischen und logistischen Gründen ist es fast unmöglich, Muskelbiopsien von kritisch Erkrankten in eng aufeinanderfolgenden Zeitpunkten zu entnehmen. Daher werden wir pathologische Mechanismen der entzündungsinduzierten Muskelschwäche zu definierten und frühen Zeitpunkten auf molekularer Ebene in einem extra dafür etablierten Mausmodell und mit Hilfe von transgenen Tieren untersuchen. Zusätzlich werden wir die Expertise am MDC nutzen, um die Rolle adulter Muskel-Stammzellen bei dieser Erkrankung zu erforschen. Der Vergleich der Daten von Patientinnen und Patienten, Mäusen und Muskelzellen wird dabei helfen, den Phänotyp der entzündungsinduzierten Muskelschwäche detailliert zu beschreiben, Krankheitsmechanismen aufzudecken, und Wege zu eröffnen, neue Therapien zu entwickeln.

Wir wissen noch zu wenig über therapeutische Maßnahmen, die Muskelverfall und -schwäche bereits in den Frühstadien kritischer Krankheiten verhindern. Es existieren Hinweise, dass frühe Physio- und Ergotherapie Körperfunktion und Unabhängigkeit bei Patientinnen und Patienten verbessern, die aus der intensivmedizinischen Betreuung entlassen werden. Unser translationaler Forschungsansatz hat das Potenzial, dass daraus Behandlungskonzepte entwickelt werden, die in verschiedenen Stadien der Erkrankung zum Tragen kommen. Unsere Untersuchungen werden zeigen, ob das regenerative Potenzial von muskulären Stammzellen in der Behandlung der entzündungsinduzierten Muskelschwäche therapeutisch genutzt werden kann. Insgesamt zielen unsere Untersuchungen darauf ab die Dauer der Intensivbetreuung zu verkürzen und die Langzeiterholung sowie körperliche Leistungsfähigkeit der Patientinnen und Patienten nach der Intensivbetreuung zu fördern und zu verbessern.