BIH Johanna Quandt Professur für Hypertension und molekulare Biologie endokriner Tumore

Forschungsschwerpunkte und Projekte

Weltweit leiden mehr als 1 Milliarde Menschen unter Bluthochdruck. Als führender Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen trägt Hypertonie zu jährlich mehr als 9 Millionen Todesfällen bei.

An der BIH Johanna Quandt Professur für Hypertension und molekulare Biologie endokriner Tumore verfolgen wir das Ziel, neue Mechanismen der Krankheitsentstehung zu entdecken und zu charakterisieren. Unser Schwerpunkt liegt im Bereich genetischer Ursachen für Bluthochdruck im Kindesalter sowie durch hormonbildende Tumoren verursachte Formen der Hypertonie. Wir verwenden moderne Genomanalyse sowie klassische Techniken der Genetik, Physiologie, Molekularbiologie und Biochemie. Längerfristig möchten wir pharmakologische Ansätze entwickeln, die an den identifizierten Genprodukten ansetzen, um die Diagnose und Behandlung von Patienten zu verbessern.

Mutationen bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) zeigen erhöhte Spiegel des Blutdruckhormons Aldosteron. Etwa 6% der Patienten mit Bluthochdruck sind von dieser Erkrankung betroffen. Die beiden häufigsten Ursachen sind einerseits ein gutartiger, Aldosteron-bildender Tumor einer der beiden Nebennieren (Aldostesteron-produzierendes Adenom) und andererseits eine vermehrte Aldosteronbildung beider Nebennieren (bilaterale Hyperplasie).

In den vergangenen Jahren konnten mit Hilfe von Exomsequenzierungsstudien tumorspezifische (somatische) Mutationen in Ionenkanälen und -transportern als häufige Ursache von Aldosteron-produzierenden Adenomen identifiziert werden. So tragen ca. 40% dieser Tumore Mutationen im Kaliumkanal KCNJ5 (Choi et al. Science 2011), weitere 10% haben Mutationen im spannungsgesteuerten Calciumkanal CACNA1D (Scholl et al. Nature Genetics 2013), und ca. 7% haben Mutationen in einer Untereinheit der Na+/K+-ATPase (ATP1A1) oder der Ca2+-ATPase ATP2B3 (Beuschlein et al. Nature Genetics 2013Azizan et al. Nature Genetics 2013).

KCNJ5-Mutationen verursachen eine Natriumpermeabilität des Kaliumkanals, die zu einer Depolarisation der Aldosteron-produzierenden Zellen sowie einer Aktivierung spannungsgesteuerter Calciumkanäle führt. Der daraus resultierende Calciumeinstrom führt zu einer erhöhten Aldosteronproduktion und Proliferation. CACNA1D-Mutationen verursachen direkt einen erhöhten Calciumeinstrom, während der Pathomechanismus der ATPasen-Mutationen vermutlich eine kanalartige Permeabilität für Natrium oder Protonen ist, ähnlich wie bei KCNJ5.

Die gleichen oder ähnliche Mutationen im KCNJ5-Gen wie auch in Tumoren treten als Keimbahnmutationen auch bei Patienten mit familiärem Hyperaldosteronismus auf (Choi et al. Science 2011Scholl et al. PNAS 2012). Keimbahnmutationen im CACNA1D-Gen konnten wir bei 2 Patienten mit Primärem Hyperaldosteronismus, Epilepsie und neurologischen Auffälligkeiten identifizieren (PASNA-Syndrom, Scholl et al. Nature Genetics 2013). Eine Keimbahnmutation im spannungsgesteuerten Calciumkanal CACNA1H liegt bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus im Kindesalter vor (Scholl et al. eLIFE 2015). Elektrophysiologisch verursacht diese Mutation eine verminderte Inaktivierung des Kanals sowie eine Verschiebung der Aktivierung zu weniger depolarisierten Membranpotentialen. Schließlich konnten wir kürzlich zeigen, dass Mutationen im Gen CLCN2 ebenfalls zu einem familiären Hyperaldosteronismus führen (Scholl et al. Nature Genetics 2018). Dieses Gen codiert für einen Chloridkanal, dessen Aktivierung zu einer Depolarisation der Zelle führt und dessen Rolle in der Nebenniere bisher noch völlig unbekannt gewesen war. In aktuellen Projekten beschäftigen wir uns mit Familien ohne Mutationen in den bekannten Hyperaldosteronismus-Genen und versuchen, die Entwicklung, Regulation und Funktion der Nebennierenrinde besser zu verstehen.

Mutationen in anderen hormonproduzierenden Tumoren

Wir untersuchen hormonproduzierende Tumoren unterschiedlichen Ursprungs mit dem Ziel, bekannte oder neue krankheitsverursachende Mutationen zu entdecken oder deren Pathophysiologie besser zu verstehen.

Pharmakologie von Nebennierenerkrankungen

Wir konnten zeigen, dass Makrolide, die klinisch als Antibiotika eingesetzt werden, spezifisch mutierte KCNJ5-Kanäle hemmen (Scholl et al. Journal of Clinical Investigation 2017). Dieser Effekt ist unabhängig von der antibiotischen Wirksamkeit von Makroliden, so dass wir hoffen, diese Substanzen weiterentwickeln und für Diagnostik und Therapie von Nebennierenadenomen nutzbar machen zu können.

Andere Projekte

In Kooperationsprojekten beschäftigen wir uns mit genetischen Ursachen verschiedener Erkrankungen, z.B. des Nervensystems.

Postdocs

Dr. med. vet. Julia Schewe
Dr. med. Gabriel Stölting

Doktoranden

Dipl.-Chem. Eric Seidel
Monique Karge, M.Sc. (ab 15.8.2018)
Henry Kochanowski

Technische Assistentin

Dipl.-Ing. (FH) Nicole Hellmig

Ausgewählte Publikationen

Scholl UI, Stölting G, Schewe J, Thiel A, Tan H, Nelson-Williams C, Vichot AA, Jin SC, Loring E, Untiet V, Yoo T, Choi J, Xu S, Wu A, Kirchner M, Mertins P, Rump LC, Onder AM, Gamble C, McKenney D, Lash RW, Jones DP, Chune G, Gagliardi P, Choi M, Gordon R, Stowasser M, Fahlke C, Lifton RP. CLCN2 Chloride Channel Mutations in Familial Hyperaldosteronism Type II. Nat Genet 2018; 2018; 50:349-354

Scholl UI, Abriola L, Zhang C, Reimer EN, Plummer M, Kazmierczak BI, Zhang J, Hoyer D, Merkel JS, Wang W, Lifton RP*. Macrolides selectively inhibit mutant KCNJ5 channels that cause aldosterone-producing adenomas. J Clin Invest 2017; 127:2739-2750

Reimer EN, Walenda G, Seidel E, Scholl UI. CACNA1HM1549V mutant calcium channel causes autonomous aldosterone production in HAC15 cells and is inhibited by Mibefradil. Endocrinology 2016;157:3016-22

Thiel A, Reis AC, Haase M, Goh G, Schott M, Willenberg HS, Scholl UI. PRKACA mutations in cortisol-producing adenomas and adrenal hyperplasia: a single-center study of 60 cases. Eur J Endocrinol 2015;172:677-685

Scholl UI, Stölting G, Nelson-Williams C, Vichot AA, Choi M, Loring E, Prasad ML, Goh G, Carling T, Juhlin CC, Quack I, Rump LC, Thiel A, Lande M, Frazier BG, Rasoulpour M, Bowlin DL, Sethna CB, Trachtman H, Fahlke C, Lifton RP. Recurrent gain of function mutation in calcium channel CACNA1H causes early-onset hypertension with primary aldosteronism. Elife 2015;4:e06315

Goh G, Scholl UI, Healy JM, Choi M, Prasad ML, Nelson-Williams C, Kunstman JW, Korah R, Suttorp AC, Dietrich D, Haase M, Willenberg HS, Stalberg P, Hellman P, Akerstrom G, Bjorklund P, Carling T, Lifton RP. Recurrent activating mutation in PRKACA in cortisol-producing adrenal tumors. Nat Genet 2014;46:613-617

Scholl UI, Goh G, Stölting G, de Oliveira RC, Choi M, Overton JD, Fonseca AL, Korah R, Starker LF, Kunstman JW, Prasad ML, Hartung EA, Mauras N, Benson MR, Brady T, Shapiro JR, Loring E, Nelson-Williams C, Libutti SK, Mane S, Hellman P, Westin G, Akerstrom G, Bjorklund P, Carling T, Fahlke C, Hidalgo P, Lifton RP. Somatic and germline CACNA1D calcium channel mutations in aldosterone-producing adenomas and primary aldosteronism. Nat Genet 2013;45:1050-1054

Scholl UI, Nelson-Williams C, Yue P, Grekin R, Wyatt RJ, Dillon MJ, Couch R, Hammer LK, Harley FL, Farhi A, Wang WH, Lifton RP. Hypertension with or without adrenal hyperplasia due to different inherited mutations in the potassium channel KCNJ5. Proc Natl Acad Sci USA 2012;109:2533-2538

Choi M, Scholl UI, Yue P, Bjorklund P, Zhao B, Nelson-Williams C, Ji W, Cho Y, Patel A, Men CJ, Lolis E, Wisgerhof MV, Geller DS, Mane S, Hellman P, Westin G, Akerstrom G, Wang W, Carling T, Lifton RP. K+ channel mutations in adrenal aldosterone-producing adenomas and hereditary hypertension. Science 2011;331:768-772

Choi M, Scholl UI, Ji W, Liu T, Tikhonova IR, Zumbo P, Nayir A, Bakkaloglu A, Ozen S, Sanjad S, Nelson-Williams C, Farhi A, Mane S, Lifton RP. Genetic diagnosis by whole exome capture and massively parallel DNA sequencing. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:19096-19101

Scholl UI, Choi M, Liu T, Ramaekers VT, Hausler MG, Grimmer J, Tobe SW, Farhi A, Nelson-Williams C, Lifton RP. Seizures, sensorineural deafness, ataxia, mental retardation, and electrolyte imbalance (SeSAME syndrome) caused by mutations in KCNJ10. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:5842-5847

Janssen AG, Scholl U, Domeyer C, Nothmann D, Leinenweber A, Fahlke C. Disease-causing dysfunctions of barttin in Bartter syndrome type IV. J Am Soc Nephrol 2009;20:145-153

Scholl U, Hebeisen S, Janssen AG, Müller-Newen G, Alekov A, Fahlke C. Barttin modulates trafficking and function of ClC-K channels. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:11411-11416