AG Ibrahim: Gene Regulation in Cell Differentiation and Disease

Die präzise Kontrolle der Genexpression ist entscheidend für die Embryonalentwicklung eines Organismus aber auch für jede Zelldifferenzierung während des gesamten Lebens. Fehlerhafte Genexpression kann Ursache sowohl für angeborene als auch für erworbene Krankheiten sein. In den letzten Jahren haben wir erforscht wie die 3D-Chromatinstruktur im Zellkern die Genregulation beeinflusst und wie Mutationen zu Reorganisation der 3D-Chromatinstruktur und dadurch zu Genfehlexpression und Krankheiten führt. Wir untersuchen aber auch, wie Mutationen in Transkriptionsfaktoren die Genregulation verändern und dadurch Krankheiten verursachen.

Wir wollen die genetischen Prinzipien der Genregulation verstehen und wie sie mit Zelldifferenzierung und Krankheit zusammenhängen. Dazu kombinieren wir Genom-Engineering in embryonalen Stammzellen der Maus mit Zelldifferenzierungssystemen und modernsten funktionellen Genomanalysen.

Unsere Forschung konzentriert sich auf die Regulation von Schlüsselgenen bei der Entwicklung des Herzens von Wirbeltieren sowie auf die Identifizierung ursächlicher genetischer Varianten, die einer früh einsetzenden Osteoporose zugrunde liegen. Dazu kartieren wir die wichtigen genregulatorischen Elemente in Osteoklasten und Osteoblasten, zwei Zelltypen, die die Knochenentwicklung und Homöostase steuern.

Forschungsschwerpunkte:

  • Verknüpfung der 3D-Chromatinstruktur mit Genregulation und Krankheit
  • Entwicklung von komplexer und/oder Hochdurchsatz-Genomtechnik zur Erstellung genetischer Krankheitsmodelle
  • genregulatorische Kontrolle der Entwicklung des Wirbeltierherzens und der Differenzierung von Herzzellen
  • Definition des aktiven regulatorischen Genoms in Osteoblasten und Osteoklasten
  • Interpretation genetischer Varianten bei erblicher early-onset Osteoporose

Publikationen  

Key publications that address our study of how mutations affecting the 3D chromatin structure cause gene misexpression and disease.

  • Basu, S.*,  S.D. Mackowiak*, H. Niskanen, D. Knezevic, V. Asimi, S. Grosswendt, H. Geertsema, S. Ali, Salaheddine, I. Jerković, H. Ewers, S. Mundlos, A. Meissner, D. M. Ibrahim and D. Hnisz "Unblending of Transcriptional Condensates in Human Repeat Expansion Disease"Cell  doi:10.1016/j.cell.2020.04.018 (2020)
  • Ibrahim, D.M., & Mundlos, S. "The role of 3D chromatin domains in gene regulation: a multi-facetted view on genome organization" Curr Opin Genet Dev, 61, 1–8, doi:10.1016/j.gde.2020.02.015 (2020)
  • Ibrahim, D. M. & Mundlos, S. "Three-dimensional chromatin in disease: What holds us together and what drives us apart?" Curr Opin Cell Biol 64, 1-9, doi:10.1016/j.ceb.2020.01.003 (2020)
  • Despang, A., R. Schopflin, M. Franke, S. Ali, I. Jerkovic, C. Paliou, W. L. Chan, B. Timmermann, L. Wittler, M. Vingron, S. Mundlos* and D M. Ibrahim*  "Functional dissection of the Sox9-Kcnj2 locus identifies nonessential and instructive roles of TAD architecture"Nat Genet 51, 1263-1271, doi:10.1038/s41588-019-0466-z (2019).
  • Cao, J.*, M. Spielmann*, X. Qiu, X. Huang, D.M. Ibrahim, A. J. Hill, F. Zhang, S. Mundlos, L. Christiansen, F. J. Steemers, C. Trapnell and J. Shendure "The single-cell transcriptional landscape of mammalian organogenesis"Nature 566496–502 (2019). doi:10.1038/s41586-019-0969-x
  • Kraft, K.*, A. Magg*, V. Heinrich*, C. Riemenschneider, R. Schopflin, J. Markowski, D.M. Ibrahim, R. Acuna-Hidalgo, A. Despang, G. Andrey, L. Wittler, B. Timmermann, M. Vingron and S. Mundlos "Serial genomic inversions induce tissue-specific architectural stripes, gene misexpression and congenital malformations"Nat Cell Biol 21, 305-310, doi:10.1038/s41556-019-0273-x (2019).
  • Franke, M.*, D.M. Ibrahim*, G. Andrey, W. Schwarzer, V. Heinrich, R. Schopflin, K. Kraft, R. Kempfer, I. Jerkovic, W. L. Chan, M. Spielmann, B. Timmermann, L. Wittler, I. Kurth, P. Cambiaso, O. Zuffardi, G. Houge, L. Lambie, F. Brancati, A. Pombo, M. Vingron, F. Spitz and S. Mundlos "Formation of new chromatin domains determines pathogenicity of genomic duplications". Nature 538, 265-269, doi:10.1038/nature19800 (2016).

Funding

DFG-Schwerpunktprogramm 2202: 

spp2202.charite.de

 

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