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The publication resulted from BIH funding for the the TRG project "Systems Medicine of BRAF-Driven Malignancies".

Uhlitz F, Sieber A, Wyler E, Fritsche-Guenther R, Meisig J, Landthaler M, Klinger B, Blüthgen N. An immediate-late gene expression module decodes ERK signal duration. Mol Syst Biol. 2017 May 3;13(5):928. doi: 10.15252/msb.20177554.

You can download the publication here.

Abstract

The RAF-MEK-ERK signalling pathway controls fundamental, often opposing cellular processes such as proliferation and apoptosis. Signal duration has been identified to play a decisive role in these cell fate decisions. However, it remains unclear how the different early and late responding gene expression modules can discriminate short and long signals. We obtained both protein phosphorylation and gene expression time course data from HEK293 cells carrying an inducible construct of the proto-oncogene RAF By mathematical modelling, we identified a new gene expression module of immediate-late genes (ILGs) distinct in gene expression dynamics and function. We find that mRNA longevity enables these ILGs to respond late and thus translate ERK signal duration into response amplitude. Despite their late response, their GC-rich promoter structure suggested and metabolic labelling with 4SU confirmed that transcription of ILGs is induced immediately. A comparative analysis shows that the principle of duration decoding is conserved in PC12 cells and MCF7 cells, two paradigm cell systems for ERK signal duration. Altogether, our findings suggest that ILGs function as a gene expression module to decode ERK signal duration.

Interview

Im Mai erhielt Nils Blüthgen und sein Team das Paper of the Month für ihre Open Access Publikation, in der sie mittels mathematischen Modellierungen den ERK Signalweg untersuchen. Die Publikation ist aus dem TRG Projekt "Systems Medicine of BRAF-driven Malignancies" hervorgegangen. Wir haben ihn zu seiner Forschung und dem Projekt befragt.

Woran forschen Sie? Was ist der Kern Ihrer Forschung?

Im Sekundentakt finden im menschlichen Körper Millionen von Zellteilungen statt. Zur selben Zeit sterben Millionen von Zellen aktiv einen programmierten Zelltod (Apoptose), um etwa Platz für neue Zellen zu schaffen, oder um unkontrolliertes Wachstum zu verhindern. Die Entscheidung ob eine Zelle sich teilen soll oder sterben muss, wird durch Wachstumssignale des Körpers vermittelt. In unserer Forschung versuchen wir, die Prinzipien zu verstehen, wie Zellen in unserem Körper die Wachstumssignale interpretieren und dann sozusagen Entscheidungen über ihr Verhalten treffen. Dabei nutzen wir eine Kombination von modernen experimentellen Verfahren, um molekulare Daten zu gewinnen, und Computermodellen, mit denen wir diese Daten auswerten und das Verhalten der Zellen im Computer simulieren können.

Was motiviert Sie bei ihrer Forschung?

Es gibt eine Reihe von Faktoren, die mein Team und mich motivieren. Zum einen ist es einfach spannend, solche grundlegenden Prozesse zu untersuchen und grundlegende Prinzipien des Lebens besser zu verstehen. Zum anderen ist es aber auch höchst relevant, diese Prozesse genauer zu verstehen, weil es genau diese Prozesse sind, die in vielen Krankheiten und insbesondere in Krebserkrankungen gestört sind. 

Was ist die zentrale Botschaft/Kernaussage Ihrer Publikation und wodurch unterscheidet sich Ihre Studie von den Arbeiten anderer Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in diesem Feld?

In unserer Publikation beschäftigen wir uns mit der Frage, welche Mechanismen Zellen nutzen, um kurzfristige Wachstumssignale, wie sie etwa bei der Wundheilung notwendig sind, von chronischen Wachstumssignalen zu unterscheiden.
Chronische Wachstumssignale führen im gesunden Körper zum programmierten Zelltod im betroffenen Gewebe, während sie im Krankheitsfall zur Entwicklung von Krebs beitragen können. Viele Krebsarten entwickeln also Strategien, um dem programmierten Zelltod zu entkommen und somit unkontrolliertes Wachstum zu ermöglichen. Wir fragen uns also, wie kurzfristige und chronische Wachstumssignale des Körpers von Zellen verarbeitet und interpretiert werden. Bei unseren Untersuchungen entdeckten wir eine Klasse von Genen, die in der Lage sind Wachstumssignale des Körpers zu interpretieren und in eine Zellantwort zu übersetzen. Die Gene können der Zelle also helfen, kurzfristige von chronischen Wachstumssignalen zu unterscheiden. Am bedeutendsten für die Unterscheidung der Signale hat sich dabei die Rate herausgestellt, mit der die Genprodukte abgebaut werden. So fanden wir heraus, dass sich besonders langlebige, stabile Genprodukte mit zunehmender Dauer des Wachstumssignals mehr und mehr anreichern. Die Anreicherung dieser Gene kann dann in gesunden Zellen als Antwort auf das chronische Wachstumssignal zum programmierten Zelltod führen. In Krebszellen werden hingegen weitere Signalwege aktiviert, die die Anreicherung der langlebigen Gene verhindern. 

Mit welchen Kooperationspartnern ist die Publikation entstanden? Wer war maßgeblich mit daran beteiligt?

Die Arbeit ist in enger Kollaboration mit der Arbeitsgruppe von Markus Landthaler am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) entstanden und wurde durch einen Twinning Research Grant (TRG) des BIH ermöglicht. Mit Markus Landthaler und Emanuel Wyler konnten wir in diesem Projekt neuartige experimentelle Methoden entwickeln und einsetzen, mit denen wir die Abbauraten der Genprodukte genau bestimmen konnten, die hier zum Tragen kommen.

Welche nächsten Schritte sind für das Projekt geplant und was sind mögliche Implikationen Ihrer Ergebnisse für den Patienten?

Das entscheidende ist, dass die Klasse von Genen, die bei chronischer Exposition mit Wachstumssignalen, wie sie auch im Tumor vorkommen können, angeschaltet werden, alle langlebige Genprodukte generieren, und sie sich somit grundsätzlich von den bei kurzfristiger Exposition unterscheiden. Welche Prinzipien und Prozesse sorgen aber für diese Unterschiede? Kann man diese Prozesse mit Medikamenten steuern? Das herauszufinden, wird ein nächster Schritt sein. Ausserdem wäre es nun spannend zu sehen, ob und wie zum einen Tumore diese Gene ausschalten oder ihre Wirkung eindämmen, und ob man durch zielgerichtete Eingriffe oder Medikamente diese Gene, die oft den Zelltot vermitteln, wieder aktiviert bekommt. Das wiederum könnten dann neue Therapieoptionen darstellen. Bis dahin ist es aber ein langer Weg!