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Cellular Programming

Daniel Ortmann

Das Ziel unserer Arbeitsgruppe ist es, durch zelluläre Programmierung kommerziell und therapeutisch relevante menschliche Zellen mit verbesserter Funktionalität zu erzeugen. Wir entwickeln neuartige Methoden zur Steuerung von Zellen durch die Identifizierung von Schlüsselfaktoren, welche die zelluläre Identität bestimmen. Anhand dieser Faktoren entwickeln wir dann spezifische Signale, die die Zellen zum gewünschten Phänotyp mit der gewünschten Funktionalität ausstattet.

Prof. Dr. Daniel Ortmann

E-Mail:
daniel.ortmann[at]bih-charite.de
Anschrift:
Berlin Institute of Health
Center for Regenerative Therapies
Föhrer Straße 15
13353 Berlin

Stammzellen und regenerative Therapien

Pluripotente Stammzellen (PSCs) bergen ein enormes Potenzial, aufgrund ihrer Fähigkeit sich in jeden menschlichen Zelltyp differenzieren zu lassen. Dadurch sind sie für die Erforschung von Krankheiten und die Entwicklung neuer regenerativer Therapien von unschätzbarem Wert, insbesondere für Zelltypen, die aus anderen Quellen nur schwer zu gewinnen sind. Bislang haben wir das Potenzial der PSCs jedoch noch nicht vollständig ausgeschöpft.

Eine große Herausforderung vor der wir stehen besteht darin, dass ihre Differenzierung in den richtigen Zelltyp im Labor ein sehr komplexer und zeitaufwendiger Prozess ist. Die herkömmlich angewendete Methode versucht, die natürlichen Entwicklungssignale nachzuahmen. Da unser Verständnis dieser Vorgänge noch unvollständig ist, dauert die Differenzierung bei einigen Zelltypen auf diese Weise noch bis zu mehreren Monaten.

Selbst wenn es uns gelingt, auf diese Weise den gewünschten Zelltyp zu erhalten, mangelt es diesen gewonnen Zellen im Vergleich zu den Primärzellen im menschlichen Körper meist an Funktionalität, was ihre Nutzungsmöglichkeiten und Vergleichbarkeit einschränkt

Cell engineering and programming

Auf der Suche nach einem leistungsfähigeren Weg, die Zelleigenschaften zu steuern, wurden gewisse „Master-Transkriptionsfaktoren“ identifiziert. Diese Faktoren regulieren eine Vielzahl anderer Gene und lösen eine Kaskade von Ereignissen aus und programmieren die Zellen in einen neuen Typ um. Zu den Pionierarbeiten auf diesem Gebiet gehören die Verwendung von Myod1 durch Harold M. Weintraub und Andrew B. Lassar, welche die Umwandlung von Fibroblasten in Skelettmuskelzellen ermöglicht, sowie die Arbeiten von Takahashi und Yamanaka, die durch die Verwendung von vier Transkriptionsfaktoren die Erzeugung induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSCs) aus Fibroblasten realisieren. 

Wir nutzen nun verbesserte, kontrollierbare Methoden, um verschiedene Kombinationen dieser Master-Transkriptionsfaktoren zu exprimieren. Dies ermöglicht es uns, iPSCs in eine Reihe wertvoller Zelltypen zu programmieren, darunter glutamaterge Neuronen, Skelettmuskelzellen, Oligodendrozyten und Hepatozyten.

Die Integration der Master-Transkriptionsfaktoren in einen sogenannten genetischen Safe Harbour stellt sicher, dass diese genetischen Modifikationen sicher und klinisch kompatible sind und dass jede Zelle die gleichen Signale erhält, welche zu einer erhöhten Reproduzierbarkeit führt. Durch die Verwendung von iPSCs als Ausgangszelltyp können wir einen praktisch unbegrenzten Vorrat an Zellen erzeugen, welches uns ein System mit überlegener Leistungsfähigkeit zur Verfügung stellt, hinsichtlich der Konsistenz, der Wirksamkeit und der Skalierbarkeit.

Environment und Epigenetik

Obwohl diese Technik der Zellprogrammierung sehr leistungsfähig ist, beeinflussen viele andere Faktoren die Eigenschaft einer Zelle. Dazu gehören das Umfeld der Signalübertragung, der Zellstoffwechsel, die extrazelluläre Matrix, der epigenetische Status und genetische Mutationen. Durch die Untersuchung dieser Einflüsse können wir sicherstellen, dass unsere Zellen alle korrekten Signale erhalten und nachteilige Signale vermieden werden. Dies ermöglicht es uns, die Zelleigenschaften präzise zu steuern und ihre Funktionalität für bestimmte Anwendungen zu maximieren. Unter Berücksichtigung all dieser Aspekte streben wir die Entwicklung sicherer und wirksamerer Zelltherapien an.

Ausgewählte Publikationen

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