Der intelligente Blick durchs Mikroskop aufs Erbgut. Christian Conrad erhält BIH Professur für Intelligent Imaging

Den Blick durchs Mikroskop werfen Forscher*innen heute oft nicht mehr selbst: Zu groß sind die Mengen an Zellen, Gewebeschnitten oder Tumorproben, als dass das menschliche Auge alles erfassen könnte. Christian Conrad hatte deshalb schon früh das machine learning in das Gebiet des Bildgebung eingebracht: Mithilfe von Künstlicher Intelligenz (KI) ist es möglich, im Hochdurchsatzverfahren Tausende von Proben und Zellen automatisch auszuwerten. Darüberhinaus eröffnet die Kombination von Mikroskopie, KI und den neuen Einzelzell-Sequenziermethoden völlig neue Möglichkeiten, die Funktion von Zellen direkt im Gewebeverband zu entschlüsseln. Zu Beginn des Jahres hat Christian Conrad die Professur für Intelligent Imaging am Digital Health Center des Berlin Institute of Health (BIH) und der Charité – Universitätsmedizin angetreten.

„Die personalisierte Medizin setzt die exakte Diagnose voraus“, sagt Professor Christopher Baum, Vorsitzender des BIH-Direktoriums und Vorstand des Translationsforschungsbereichs der Charité. „Hierfür spielt die Entschlüsselung der molekularen Ereignisse im Gewebe eine entscheidende Rolle. Mit hochmodernen Sequenzierungstechnologien ist es zum Beispiel möglich, Gewebeproben auf der Ebene einzelner Zellen dreidimensional zu analysieren und damit eine nie gekannte Fülle an Informationen zum Krankheitsgeschehen zu erhalten. Wir freuen uns deshalb sehr, mit Christian Conrad einen ausgewiesenen Experten auf diesem wichtigen Gebiet für das BIH gewonnen zu haben.“

Christian Conrad hat sich bereits früh für die Mikroskopie begeistert: „Schon während meiner Doktorarbeit am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg fand ich es faszinierend, mithilfe von verschiedenen Fluoreszenzfärbungen auch die Funktion von Zellen sichtbar zu machen.“ In den zurückliegenden Jahren wurde es zunehmend möglich, mithilfe von Fluoreszenzen auch Informationen über Proteine oder Genmuster der Zellen zu erhalten. „In Bezug auf Krebszellen sind das äußerst wichtige Informationen, die sich auch therapeutisch nutzen lassen.“

Automatisierte Tumoranalyse

Auch im Digital Health Center von BIH und Charité arbeiten die Wissenschaftler*innen um Christian Conrad mit Krebszellen, nun mit dem Ziel herauszufinden, welches die beste Therapie für den einzelnen Patient*innen sein könnte. Dazu erhalten sie primäre Gewebeproben von herausoperierten Tumoren. „Das sind oft nur sehr geringe Mengen, das reicht nicht aus, um daran 50 verschiedene Medikamente auf ihre Wirkung zu testen“, erklärt der Conrad. „Wir züchten daher aus den im Gewebe enthaltenen Stammzellen kleine dreidimensionale Gewebestückchen, so genannte Organoide, an denen wir die Tests durchführen können. Unter dem Mikroskop können wir dann beobachten, ob eine Substanz den Tumor zum Schrumpfen gebracht hat, ob sie Tumorzellen abtötet oder keine Wirkung zeigt.“

Weil es aber so viele Proben sind, die klinisch oder diagnostisch getestet werden müssen, verfeinern die Forscher*innen die automatisierten mikroskopischen Verfahren: „Wir nutzen Kulturplatten, auf denen 100 Organoide gleichzeitig Platz finden. Diese werden automatisch unter dem Mikroskop analysiert und die Daten zeitnah direkt im Computer ausgewertet. Unser Ziel ist es, mithilfe von Künstlicher Intelligenz Modelle zu entwickeln, die Auskunft darüber geben können, welches Medikament bei welchem Tumor voraussichtlich die beste Wirkung zeigt“, erklärt Conrad.

Genanalyse direkt im Gewebe

Parallel dazu analysieren die Wissenschaftler auch die genetische Expression der Mini-Tumoren. So erhalten sie Auskunft darüber, welche genetischen Veränderungen im Tumor enthalten sind und können Vorhersagen treffen, welche zielgerichteten Medikamente am wahrscheinlichsten gegen die Tumorzellen aktiv sind. „Meist stimmt unsere Vorhersage anhand der Sequenzierdaten mit der Beobachtung unter dem Mikroskop überein, manchmal aber auch nicht“, berichtet Christian Conrad. „Wir wollen herausfinden, wie die Morphologie, also die Gestalt der Organoide, und die Genexpression zusammenhängen.“

Spezielle Einzelzell-Verfahren erlauben es mittlerweile, in jeder einzelnen Zelle die Boten-RNA zu entschlüsseln. Diese Abschriften der Gene verraten detailliert, welche Gene in welcher Zelle aktiv sind. Christian Conrad entwickelt mit seiner Gruppe Methoden, mit der sich diese Einzellsequenzierung direkt unter dem Mikroskop - in situ – einsetzen lässt. „Gerade weil es sich bei Tumoren meist um sehr heterogene Mischgewebe aus Tumorzellen, Bindegewebszellen, Immunzellen und Blutgefäßen handelt, ist es von Vorteil, genau zu wissen, in welcher Zelle welche Gene aktiv sind, welche Zelltypen beteiligt sind. So lässt sich ermitteln, ob Immunzellen aktiv gegen den Tumor vorgehen, wie schnell die Tumorzellen sich vermehren oder ob Blutgefäße in den Tumor einwachsen könnten.“

Diese in-situ-Einzelzell-Analysen sind natürlich nicht nur für die Krebsforschung interessant. „Auch die Kardiologen haben sich schon an uns gewandt, die Gewebe aus Herzkatheteruntersuchungen analysieren wollen. Oder in der aktuellen Situation sind natürlich auch die Lungenärzte und Virologen daran interessiert, in welchen Zellen sich die Sars-CoV-2-Viren besonders gut vermehren.“ Die Methode, RNA räumlich zu lokalisieren, die so genannte „Resolved Spatial Transcriptomics“ hat das Magazin Nature Methods gerade zur „Method of the Year 2020“ gekürt. Christian Conrad arbeitet also auf einem zukunftsträchtigen Gebiet.

Christian Conrad wurde 1968 in Hamburg geboren, studierte Biologie in Freiburg und war anschließend vier Jahre in einem StartUp Unternehmen beschäftigt, das automatisierte Mikroskopiesysteme in der Zytogenetik und Pathologie entwickelt. Zur Doktorarbeit kehrte er zurück in die Wissenschaft, am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg promovierte er bei Professor Roland Eils, ebenfalls mit einem Thema zur automatisierten Mikroskopie und Mustererkennung. Anschließend leitete er zunächst am Europäischen Molekularbiologischen Labor (EMBL) und später am BIOQUANT Zentrum für Systembiologie der Universität Heidelberg jeweils Arbeitsgruppen zur automatisierten Mikroskopie in seinem Fachgebiet „Intelligent Imaging“. 2018 kam er gemeinsam mit Professor Roland Eils ans Digital Health Center von BIH und Charité in Berlin. Christian Conrad ist verheiratet und hat drei Töchter.