Seltmann: Herzlich willkommen zum BIH-Podcast „Aus Forschung wird Gesundheit“ aus dem Berlin Institute of Health in der Charité, dem BIH. Wir wollen in diesem Podcast Fragen beantworten rund um das Thema Gesundheit und Gesundheitsforschung. Mein Name ist Stefanie Seltmann.

Heute bin ich zu Gast bei Professorin Sarah Hedtrich, die eine Johanna-Quandt-Professur am BIH innehat für translationale Humane Organmodelle. Sie interessiert sich für Haut- und Lungenkrankheiten, für diese möchte sie Gentherapien entwickeln und dafür braucht sie die humanen Organmodelle. Guten Tag, Frau Professor Hedtrich.

Sarah Hedtrich: Guten Tag.

Seltmann: Frau Hedtrich, um welche Krankheiten geht es denn genau?

Sarah Hedtrich: Wir sind besonders interessiert an schweren, aber seltenen genetischen Erkrankungen der Lunge und der Haut. In der Lunge ist es zum Beispiel die Zystische Fibrose oder Mukoviszidose. Und bei der Haut interessiert uns insbesondere die sogenannte Fischschuppenkrankheit oder auch im Fachterminus Kongenitale Ichthyosen oder aber Epidermolysis bullosa, ist auch bekannt als die Schmetterlingskinder.

Seltmann: Das hört sich alles dramatisch an. Beginnen wir mal mit der Fischschuppen-Krankheit. Was genau ist das für eine Krankheit, wie kann man sich die vorstellen?

Sarah Hedtrich: Bei der Fischschuppenkrankheit besteht eine Mutation in einem Gen, was wichtig ist für die Aufrechterhaltung und adäquate Funktion der Hautbarriere. Ist dieses Gen dysfunktional, kommt es zu Veränderungen der Haut, die auch nach außen hin sichtbar sind. Zum Beispiel entwickeln diese Betroffenen eben Fischschuppen-artige Hautveränderungen, sie leiden unter einer sehr trockenen Haut. Neugeborene, je nach Schweregrad, können auch von einer erhöhten Sterblichkeit betroffen sein, weil die Barrierefunktion der Haut häufig sehr stark geschädigt ist, wodurch Wasser entweichen kann vermehrt und auf der anderen Seite aber auch Mikroorganismen in die Haut eindringen können, was insbesondere für Neugeborene ein großes Problem ist. Die Betroffenen leiden häufig in Abhängigkeit vom Schweregrad ihr Leben lang sehr stark unter dieser Erkrankung, insbesondere, weil es eben auch sehr stark stigmatisierend ist, weil es einem natürlich sofort ins Auge sticht.

Seltmann: Also das tritt auch im Gesicht auf oder den Armen?

Sarah Hedtrich: Am ganzen Körper.

Seltmann: Überall?

Sarah Hedtrich: Ja, insbesondere bei den mittelschweren bis schweren Fällen. Es gibt auch leichtere Fälle, da fällt es teilweise nicht auf den ersten Blick auf. Aber was uns eben insbesondere interessiert, sind die mittelschweren bis schweren Fälle, weil es eben dafür keine Therapien aktuell gibt.

Seltmann: Und das sieht wahrscheinlich nicht nur hässlich aus, sondern hat auch noch weitere Konsequenzen? Das juckt wahrscheinlich? Oder kriegt man dann auch leichter Infektionen?

Sarah Hedtrich: Das hängt von der Hauterkrankung und auch vom Schweregrad ab. Es ist nicht generell so, dass die Fischschuppenkrankheit mit vermehrtem Juckreiz verbunden ist, aber der höchste Leidensdruck kommt von der Stigmatisierung, also der Sichtbarkeit, und dass natürlich ein normales Leben für die Betroffenen häufig schwierig ist, einfach, weil sie sehr viel Zeit aufwenden müssen für die allgemeine Körperpflege.

Seltmann: Was genau kann man den Patienten denn anbieten?

Sarah Hedtrich: Das ist rein symptomatisch. Also man empfiehlt rückfettende Cremes, die mehrmals täglich aufgetragen werden müssen. Die Betroffenen verbringen oftmals mehrere Stunden am Tag mit der Körperpflege, also dem Eincremen usw. Sie können rückfettende oder ölige Bäder nehmen, um eben die Hautbarriere ein bisschen geschmeidiger zu machen. Es gibt dann einige Therapeutika, einige Arzneimittel, die zugelassen sind für die Therapie, wobei das alles nicht wirklich zielgerichtet ist und eben auch keine Heilung herbeiführt.

Seltmann: Und jetzt hatten Sie noch Schmetterlingskinder erwähnt. Was haben diese Kinder für ein Leiden?

Sarah Hedtrich: Das ist die sogenannte Epidermolysis bullosa, ebenfalls eine genetisch bedingte Erkrankung. Wobei es zum Beispiel zur Blasenbildung kommt bei den Betroffenen und sich die oberen Hautschichten ablösen, was zur Folge hat, dass die Patienten offene Wunden haben, die nicht heilen. Durch die offenen Wunden besteht natürlich auch ein sehr hohes Infektionsrisiko. Und sie sind natürlich offenkundig in ihrer Lebensqualität massivst eingeschränkt, weil sie eben nicht am normalen Leben teilnehmen können, weil es immer ein Risiko ist, weitere Verletzungen sich zuzuführen. Zum Beispiel ist für sie schon alleine Bahnfahren ein großes Problem oder längere Strecken im Auto, weil diese mechanische Beanspruchung beim Sitzen zum Beispiel für die Patienten ein großes Problem ist, was eben weitere Wunden verursachen kann. Und wenn eben sehr große Hautareale betroffen sind und die Haut dysfunktional ist, ist das natürlich auch ein gewisses Risiko für Infektion zum Beispiel und kann auch in die lebensbedrohliche Richtung gehen.

Seltmann: Wie viele Menschen sind denn davon betroffen?

Sarah Hedtrich: Das hängt wirklich von der Erkrankung selbst ab. Insgesamt sind mehr als 500 sogenannte Genodermatosen bekannt, das sind also genetisch bedingte Hauterkrankungen. Es gibt manche Genodermatosen, wo lediglich 100 Fälle weltweit bekannt sind. Es gibt dann andere wie zum Beispiel die Epidermolysis bullosa oder aber auch die Kongenitalen Ichthyosen, wo mehrere 10.000, 100.000 weltweit bekannt sind. Sie zählen dennoch als selten, weil, und da schwanken die Werte auch sehr stark, zum Beispiel bei Kongenitalen Ichthyosen lediglich zwei oder drei Personen auf hunderttausend Individuen betroffen sind, und das zählt dann eben als seltene Erkrankung.

Seltmann: Und ist da jeweils nur ein einziges Gen verändert?

Sarah Hedtrich: Das hängt ebenfalls von der Erkrankung ab, die für uns relevant sind, wie zum Beispiel die Kongenitalen Ichthyosen und auch Epidermolysis bullosa, ist es tatsächlich so. Auch bei der zystischen Fibrose, bei der Lungenerkrankung, an der wir forschen, ist es auch so, dass ein Gen vorzugsweise ... Es gibt immer seltene Fälle, wo es auch teilweise anders sein kann, aber der Großteil der Betroffenen haben tatsächlich eine Mutation in einem Gen.

Seltmann: Kommen wir noch kurz auf die dritte Erkrankung, die Mukoviszidose. Die kennt man etwas eher. Das ist, glaube ich, eine der häufigeren seltenen Erkrankungen. Vielleicht können Sie da auch noch mal ganz kurz schildern, worunter die Betroffenen leiden.

Sarah Hedtrich: Die Betroffenen leiden unter einem sehr dickflüssigen Schleim, welcher sich in der Lunge ansammelt und auch nicht adäquat abtransportiert werden kann. Und durch diesen Schleim kommt es einmal vermehrt zu Infektionen, weil er eben nicht abtransportiert werden kann, und natürlich beeinträchtigt das auch die Atemleistung und Belastbarkeit der Betroffenen, wenn da wirklich sehr dickflüssiger zäher Schleim die Lunge verstopft. Bei den Patienten ist es auch so, dass das eine Erkrankung ist, die nicht auf die Lunge begrenzt ist. Also die entwickeln auch Symptome zum Beispiel im Darm, also auch in Organen, wo Schleim eine Rolle spielt. Und die Patienten haben auch nach wie vor eine eingeschränkte Lebenserwartung. Die Therapiemöglichkeiten haben sich da im Gegensatz zu den genetischen Hauterkrankungen in den vergangenen Jahren massiv verbessert. Also wir haben jetzt viel, viel mehr Möglichkeiten, Patienten zu behandeln. Aber auch da gibt es bislang keine Möglichkeit, die Erkrankung zu heilen.

Seltmann: Und das wollen Sie jetzt ändern, und deshalb planen Sie eine Gentherapie. Aber zunächst mal den Schritt zuvor: Sie haben Organmodelle für diese Krankheiten entwickelt. Wie kann man sich das vorstellen?

Sarah Hedtrich: Das sind quasi, wie der Name schon sagt, Modelle der Gewebe, die für uns von Interesse sind, also zum Beispiel Hautmodelle oder aber auch Lungenmodelle, die eben die Charakteristika der menschlichen Haut oder der menschlichen Lunge im Reagenzglas nachbilden. Und der große Vorteil dieser Modelle ist, dass sie eben im Vergleich zu Tiermodellen einfacher handhabbar sind, aber gleichzeitig näher an der tatsächlichen Situation des Menschen. Also die Gewebecharakteristika werden in diesen Organmodellen besser abgebildet als bei Tiermodellen. Wenn wir uns das bei der Haut zum Beispiel anschauen: In der Hautforschung werden sehr häufig Mausmodelle verwendet. Die Haut der Maus ist extrem dünn, also da hat man zwei bis drei Hautschichten. Beim Menschen ist man dann bei ungefähr 20 Hautschichten. Also das ist schon allein von der Dicke ein riesiger Unterschied. Und man weiß eben auch, dass die Physiologie, also die normalen Abläufe in dem Gewebe, anders sind bei der Maus als beim Menschen. Und wenn man jetzt konkret an diese Erkrankungen denkt, dann ist es zum Beispiel so, dass man diese genetischen Erkrankungen zwar in den Mäusen induzieren kann, das heißt, man kann die Gene, die für die Krankheiten verantwortlich sind, ausschalten zum Beispiel und kann dann diesen Krankheitstyp da induzieren. Das Problem ist zum Beispiel nur, dass die Mäuse direkt, nachdem sie geboren werden, versterben, weil eben diese Mutation bei Mäusen zum Beispiel immer letal ist. Und es gibt da Möglichkeiten, das zu umgehen, indem man gewisse menschliche Hautkonstrukte auf die Maus drauf transplantiert, aber das ist extrem umständlich, und man weiß auch, dass oftmals die Reaktivität des Gewebes nicht eins zu eins dem des Menschen entspricht. Und mit den Organmodellen können wir eben wirklich im menschlichen Gewebe arbeiten, aber eben noch nicht im Menschen selber. Aber wir haben den gleichen Aufbau, wir haben die gleichen sogenannten biologischen Barrieren, die eben ein Problem darstellen, wenn man Sachen in die Lunge oder aber auch in die Haut hinein transportieren möchte. Und das ist aktuell auch der große Fokus bei uns: erstmal Methoden zu entwickeln, mit denen man die Gentherapie überhaupt zum Ort des Geschehens hinbekommen kann, weil das ist, wenn man ehrlich ist, aktuell unser größtes Problem.

Seltmann: Da kommen wir gleich drauf, auf die Gentherapie. Eine Frage noch: Sie haben also, kann man sich das so vorstellen, kleine Hautstückchen in der Reagenzschale schwimmen, die die menschliche Haut widerspiegeln. Woher haben Sie diese kleinen Stückchen? Entnehmen Sie da richtige kleine Patches aus der Haut von Betroffenen oder von Gesunden, um das zu vergleichen, oder züchten Sie diese kleinen Hautorganmodelle aus Stammzellen?

Sarah Hedtrich: Ja, also das Letztere: Wir züchten die kleinen Lungen oder aber auch Hautmodelle. Was wir da machen, ist: Wir bedienen uns humaner Zellen. Da gibt es mehrere Möglichkeiten: Entweder man nimmt Stammzellen oder bei chirurgischen Eingriffen fällt oftmals auch menschliches Gewebe an, was nicht weiterverwendet werden kann, und aus diesem menschlichen Gewebe holen wir dann die Zellen heraus, die für uns interessant sind, kultivieren ssie dann so, dass sie in die Lage versetzt werden, das eigentliche Gewebe, wo sie herkommen, wieder nachzubilden. Und das funktioniert erstaunlich gut. Zum Beispiel bei der Lunge haben wir dreidimensionale Lungenmodelle, wo wir eben wirklich auch die Zilien der Lunge haben,

Seltmann: Also diese kleinen Flimmerhärchen?

Sarah Hedtrich: ... die Flimmerhärchen haben, die zum Beispiel auch in der gleichen Geschwindigkeit schlagen, wie sie das in der menschlichen Lunge tun. Und wir haben die Zellen, die den Mucus produzieren, also den Schleim in der Lunge. Was auch die Barriere ist, wenn man eben an Gentherapien bei der Lunge denkt, weil die müssen erst mal durch diesen Schleim durch, der ja, wie wir vorhin besprochen haben, bei zystischer Fibrose oder Mukoviszidose eben sehr, sehr dickflüssig ist, was ein großes Problem darstellt.

Seltmann: Und haben Sie das auch dann, diese Organmodelle, von tatsächlich Betroffenen, sodass Sie den Krankheitsprozess möglicherweise nachstellen können?

Sarah Hedtrich: Ja. Also es gibt mittlerweile relativ große sogenannte Biobanken, aus denen man Zellen von Betroffenen erhalten kann. Das ist besonders gut etabliert für zystische Fibrose. Für die Hauterkrankungen ist es weniger gut etabliert, aber da arbeiten wir tatsächlich mit anderen Instituten zusammen. Wir haben auch selber Betroffene rekrutiert und Hautzellen entnommen. In der Regel sind Betroffene extrem supportiv und unterstützen sehr offen. Und weil der Leidensdruck so hoch ist, wollen sie halt wirklich auch dazu beitragen, dass neue Therapien entwickelt werden. Das kommt uns natürlich zugute. Das heißt, wir entnehmen dann kleine Biopsien bei Betroffenen zum Beispiel, können dann die Zellen rausholen. Die haben diese genetische Mutation, und die können wir dann eben verwenden, um unsere Modelle aufzubauen.

Seltmann: Und diese Zellen, die Sie da rausholen, das sind Stammzellen?

Sarah Hedtrich: Es gibt verschiedene Ansätze. Es können Stammzellen sein, es können aber zum Beispiel, was wir bei der Haut auch machen, wir holen direkt die Hautzellen selber heraus, die lassen sich für eine gewisse Zeit dann auch kultivieren, haben die genetische Information, die wir brauchen. Und wir wissen auch, dass sie dann eben, wenn wir sie in die Gewebe wieder einbringen, dann auch man sagt den Phänotyp, also dieses Erscheinungsbild und die Charakteristika des Patienten auch widerspiegeln.

Seltmann: Und jetzt kommen wir mal auf die Gentherapie zu sprechen. Man stellt sich das als Laie so vor: Sie tauschen das kranke Gen gegen ein gesundes Gen aus. Oder wie genau kann man sich das vorstellen?

Sarah Hedtrich: So in etwa, ja, das ist tatsächlich so. Und das ist das Spannende daran, weil das jetzt tatsächlich Realität geworden ist durch die Entdeckung und Entwicklung von CRISPR-Cas9.

Seltmann: Das ist diese Genschere, für die es den Nobelpreis gab?

Sarah Hedtrich: Genau, für die es den Nobelpreis gab. Und das ist ja jetzt ein paar Jahre schon her. Und in diesen zehn Jahren sind so viele tolle Entwicklungen und Fortschritte gemacht worden in dem Bereich, und wir haben jetzt eine ganze Batterie an verschiedenen Genscheren und können damit zumindest theoretisch fast 90 Prozent aller bisher bekannten Mutationen korrigieren, was enorm ist. Und was wir damit eben machen können, ist, es hängt so ein bisschen auch von der Mutation ab, also von der Ursache der Erkrankung: Da kann man einmal zum Beispiel nicht das ganze Gen an sich rausschneiden, sondern nur den Teil, der fehlerhaft ist in dem Gen, korrigieren, entweder rausschneiden oder so verändern, dass er wieder den gesunden Zustand annimmt. Auch das ist mittlerweile möglich.

Seltmann: Dazu müssten Sie aber sowohl die Schere als auch das gesunde Gen in die Zelle rein bekommen? Und eigentlich müssten Sie die ja auch in jede Zelle zumindest in jede Haut- oder in jede Lungenzelle hineinbekommen, damit der ganze Körper, der ganze Mensch wieder gesund wird. Das stelle ich mir herausfordernd vor.

Sarah Hedtrich: Das ist es tatsächlich auch. Wobei ich dazu sagen muss, dass zumindest bei der Haut es Daten oder Modellierungen gibt, die vorhersagen, dass es ausreicht, wenn man zehn Prozent der Zellen korrigiert, um einen bereits therapeutischen signifikanten Effekt zu haben. Das heißt, es ist nicht so, dass wir wirklich alle Zellen korrigieren müssen, sondern es reicht tatsächlich ein relativ kleiner Anteil aus. Bei der Haut kommt noch hinzu, dass die Haut sich alle vier Wochen erneuert. Das heißt, wenn wir das einmal in den Stammzellen der Haut korrigiert haben, dann würde das auch einer Heilung gleichkommen, weil eben dann von den Stammzellen, die dann das korrekte Gen tragen, dann eben die neue, gesunde Haut produziert werden würde. Das funktioniert nicht bei allen Organen. Das ist tatsächlich auch bei der Lunge schwieriger. Da gibt es zwar auch Lungenstammzellen, wo eben dann die Idee ist, dass, wenn die korrigiert sind, dass man dann die Erkrankung heilen kann. Da ist aber die Regenerationsfähigkeit nicht so hoch wie bei der Haut. Und das ist wirklich sehr organspezifisch letztendlich.

Seltmann: Und wie wollen Sie jetzt das gesunde Gen in die Zellen hineinbekommen?

Sarah Hedtrich: Wir bedienen uns da einer Technologie, die eigentlich schon sehr lange erforscht wird, aber jetzt auch gerade erst innerhalb der letzten zwei Jahre an neuer Berühmtheit gewonnen hat, und zwar sind das die sogenannten Lipid-Nanopartikel. Und diese Lipid-Nanopartikel sind zum Beispiel auch ein Kernbestandteil der Covid-19-mRNA-Vakzine. Und der Vorteil der Lipid-Nanopartikel ist, dass sie sehr gut genetisches Material verkapseln können, dieses auch schützen, weil das normalerweise sonst im Körper relativ schnell abgebaut werden würde. Und über die Lipid-Nanopartikel können wir das eben auch sehr gut in die Zellen hineinbekommen. Und der Vorteil ist auch, dass sie sehr gut verträglich sind. Also es haben ja Milliarden Menschen weltweit mittlerweile diese Lipid-Nanopartikel im Körper gehabt, und wir wissen, dass sie sehr, sehr wenige Probleme bereiten. Und das ist natürlich ein ganz großer Vorteil auf dem Weg dahin, weil man schon ein geeignetes System hat und nicht nochmal diese gesamte präklinische Prüfung komplett durchlaufen muss, weil wir eben schon ein sehr großes Wissen diesbezüglich haben.

Seltmann: Und diese Lipid-Nanopartikel, die würde man dann mit einer Creme auf der Haut verstreichen? Oder spritzt man die wie bei der Impfung in den Muskel oder möglicherweise sogar ins Blut?

Sarah Hedtrich: Also bei den Hauttherapien ist es tatsächlich so gedacht, dass man das ganze lokal macht, also wirklich auf die Haut applizieren. Systemisch, also ins Blut, das macht keinen Sinn, weil die Zellen, die wir erreichen wollen und müssen, sind in der Haut, und wenn man das ins Blut appliziert, wird es meiner Meinung nach keinen Effekt haben, weil die Lipid-Nanopartikel könnten die Zellen, die wir erreichen müssen, aus dem Blut heraus nicht erreichen. Und dann ist eine Möglichkeit die Creme... Also für mich klingt das ein bisschen naiv, weil die Hautbarriere, auch wenn sie schwer geschädigt ist wie bei den Patienten, ist dennoch überraschenderweise effektiv und restriktiv. Das heißt, die Lipid-Nanopartikel können ohne Hilfe nicht einfach in die Haut eindringen. Und wir arbeiten da eben an der sogenannten Co-Applikation, also einer gleichzeitigen Anwendung von physikalischen Methoden, mit denen man die Barrierefunktion kurzfristig schwächen kann, damit die Lipid-Nanopartikel an ihren Wirkort gelangen können. Oder wir arbeiten auch an der Entwicklung von sogenannten Micro Needle Patches, das sind wie kleine Pflaster, die ganz, ganz kleine Nadeln haben, die aber nicht einen Schmerz auslösen. Also sie sind so kurz, dass sie nicht die Schmerzrezeptoren in der Haut erreichen. In die verpacken wir die Lipid-Nanopartikel, und dann kann man das wie so eine Art Pflaster aufbringen. Und dann werden die Lipid-Nanopartikel zum Ort des Geschehens transportiert.

Seltmann: Und diese Lipid-Nanopartikel enthalten dann tatsächlich das gesunde Gen und die Genschere?

Sarah Hedtrich: Ja.

Seltmann: Und das müsste man dann wahrscheinlich Stück für Stück am ganzen Körper applizieren?

Sarah Hedtrich: Ich glaube, dass es unrealistisch ist, dass man das Ganze am ganzen Körper appliziert, tatsächlich. Also insbesondere bei einem Erwachsenen haben wir da eine Körperoberfläche von zwei Quadratmetern. Aber wie bereits angesprochen, ist das auch nicht notwendig nach aktuellem Stand. Also ich denke, dass, wenn man bereits 30 oder 40 Prozent der Körperoberfläche behandeln würde, könnte man signifikant die Symptomatik lindern und das Leben des Betroffenen verbessern. Die Idee ist außerdem, dass, wenn man das Ganze wirklich irgendwann zur Marktreife gebracht hat oder auch dann die Translation zum Patienten stattfinden soll, dass idealerweise diese Behandlung auch bereits bei Kindern und Neugeborenen stattfinden würde. Dann ist die Körperoberfläche, die behandelt werden muss, auch noch kleiner, und es würde natürlich auch das Leben der Betroffenen stark vereinfachen. Aber wir sind aktuell diesbezüglich noch sehr am Anfang, und ich glaube, das wird noch eine ganze Weile dauern, bis wir da an dem Punkt angelangt sind. Aber ich glaube, das ist wirklich eine extrem spannende Zeit und auch ein ganz großer Hoffnungsschimmer für viele Betroffene.

Seltmann: Wenn Sie sagen, Sie würden eventuell schon Neugeborene oder kleine Kinder behandeln, dann gehen Sie ja davon aus, dass diese Änderung, die Sie da einfügen, auch von Dauer ist, also dass die Stammzellen, wenn die einmal verändert sind, ihr Leben lang gesund bleiben und gesunde Haut produzieren?

Sarah Hedtrich: Das wäre der Idealfall. Ob wir das erreichen können, wissen wir tatsächlich noch nicht, weil es gibt tatsächlich auch da eine Diskrepanz zwischen den Modellen, die wir verwenden. Das wissen wir auch von Tierversuchen, die sagen auch nicht hundert Prozent voraus, was beim Menschen passiert. Also da gibt es noch ganz viele Fragezeichen. Sollte es aber auch nicht der Fall sein, ich hatte ja angesprochen, die Haut regeneriert sich alle vier Wochen, sollten wir aus irgendwelchen Gründen nicht in der Lage sein, die Stammzellen zu erreichen, sondern nur die existierenden Hautzellen, selbst dann würde es zu einer signifikanten Verbesserung der Symptomatik kommen zumindest für vier Wochen. Das heißt also, auch dann müsste man wahrscheinlich das immer mal wieder applizieren, aber eine tägliche Anwendung wäre nicht notwendig.

Seltmann: Und wie stellen Sie sich die Gentherapie der Lunge vor? Würde man dann was einatmen oder?

Sarah Hedtrich: Ja, das ist aktuell zumindest aus unserer Sicht her die wahrscheinlichste Version, dass man das ganze inhalieren würde. Es gibt auch einige Ansätze, das Ganze über das Blut zu machen. Es wird da zum Beispiel auch mit Lipid-Nanopartikeln daran geforscht, dass man die so modifiziert, dass sie sich ganz konkret in der Lunge anreichern. Da sehe ich das Problem, dass sie dann auch da in der Lunge einen sehr weiten Weg vor sich haben, zu den Zellen zu gelangen, die editiert oder die korrigiert werden müssten, um dann einen therapeutischen Effekt zu haben. Also ich persönlich glaube, dass tatsächlich die inhalative Anwendung notwendig sein wird.

Seltmann: Und vermutlich auch mehrfach?

Sarah Hedtrich: Das müssen wir herausfinden, ja.

Seltmann: Wie sicher ist denn eine solche Gentherapie: Weiß die Schere wirklich ganz genau, wo sie schneiden muss, wie das neue Gen in die Erbsubstanz eingefügt werden muss? Irrt sie sich nie? Und was würde passieren, wenn doch?

Sarah Hedtrich: Das ist eine ganz wichtige Frage, die wir schlussendlich noch nicht zu 100% beantworten können. Es gibt erste Studien dazu, in Affen zum Beispiel auch, wie sicher die Genschere ist und wie präzise sie wirklich da schneidet, wo sie schneiden soll, da sieht man, dass sie das mit sehr, sehr hoher Zuverlässigkeit tut, es gibt sehr geringe Prozentzahlen, mit off-target-effects, das heißt also, dass die Genschere einen Effekt hat da, wo es nicht gewünscht ist. Da stellt sich für uns die Frage, ist das klinisch oder therapeutisch relevant. Hat das einen potentiellen negativen Effekt? Die große Angst dabei ist, dass man zum Beispiel schneidet in einem Bereich, der für das Immunsystem wichtig ist, aber auch für die Kontrolle des Zellwachstums und der Zellteilung. Und da ist zumindest theoretisch die Gefahr, sollte da ein Schnitt stattfinden, dass dann Krebs entstehen könnte. Das beobachtet man natürlich sehr genau und untersucht man sehr genau, wir können da aktuell noch keine abschließende Sicherheitsbewertung vornehmen, das wird die Zeit letztendlich zeigen. Und die Anwendung in der Klinik und die Testung im Patienten wird initial auch an schwerstkranken Patienten passieren, das heißt Leute, die ohne die Gentherapie keine Chance haben oder nicht behandelbar sind oder sehr wahrscheinlich versterben werden. Und da ist natürlich das Risiko-Nutzen-Verhältnis ein anderes, als wenn ich jemanden behandle mit Bluthochdruck oder Kopfschmerzen. Ich glaube, da gibt es noch viele Fragen, die wir beantworten müssen, aber da sind alle sehr bestrebt, dass da wirklich die sicherste Therapie dann zur Verfügung steht.

Seltmann: Was passiert eigentlich mit der Genschere, nachdem sie ihre Arbeit getan hat? Bleibt die dann ewig aktiv oder stirbt die dann ab, wird die verdaut?

Sarah Hedtrich: Die Genschere wird relativ schnell von der menschlichen Zelle abgebaut. Das heißt, die ist nicht permanent im menschlichen Körper vorhanden. Das passiert in der Regel innerhalb von 24 bis 72 Stunden.

Seltmann: Jetzt haben Sie von diesen Organmodellen gesprochen, die sich ja sehr positiv anhören. Sie funktionieren besser, sie spiegeln besser das Krankheitsbild und man spart Tierversuche ein. Brauchen Sie, um Ihre Gentherapie vorab mal zu testen, gar keine Tierversuche?

Sarah Hedtrich: Das hängt so ein bisschen davon ab, was wir wirklich machen wollen. Also für mich oder für meine Arbeitsgruppe ist tatsächlich das Ziel, dann auch die Translation zum Patienten zu machen. Und bevor man diese Systeme dann am Patienten testen darf, ist es aktuell rechtlich vorgeschrieben, dass man, zumindest was den Sicherheitsaspekt angeht, Tierversuche durchführen muss. Was den therapeutischen Effekt angeht, ist es nicht zwingend notwendig. Und ich glaube, da können wir eben auch mit unseren In-vitro-Modellen einfach aufgrund der Natur der Erkrankung auch sehr gut argumentieren. Aber für die Sicherheitsaspekte sind wie gesagt Tierversuche noch vorgeschrieben. Wobei da auch teilweise fraglich ist, welche Aussagekraft das Ganze hat. Aber es ist rechtlich vorgeschrieben.

Seltmann: Sehen Sie generell Bedarf für Alternativen zu Tierversuchen auch bei anderen Krankheitsforschungen?

Sarah Hedtrich: Ja, da ist ein sehr großer Bedarf da, einfach, weil wir wissen, dass die biomedizinische Forschung da in einem sehr großen Modelldilemma steckt. Und das ist ja etwas, was schon sehr lange diskutiert wird und auch gerade jetzt über die letzten fünf bis zehn Jahre immer intensiver. Und es gibt ein sehr großes Interesse und eine große Bewegung dahingehend, mehr humanbasierte Modelle, komplexe humanbasierte Modelle zu entwickeln und auch zu nutzen und diese immer mehr in die präklinische und aber auch in die klinische Forschung zu implementieren. Und ich glaube auch wirklich, dass das die Zukunft sein wird. Und da ist sehr viel in Bewegung, da ist auch sehr viel auf regulatorischer Ebene in Bewegung, also sei es bei den Zulassungsbehörden in Europa, der EMA, aber auch in den USA, also die FDA, die haben entsprechend auch schon ihre Guidelines angepasst oder sind dabei, diese zu aktualisieren, Weil sie eben auch sehen, dass die Tierversuche häufig wenig Vorhersagekraft haben für den Menschen. Und daher ist allen Beteiligten daran gelegen, diesen Prozess zu verbessern, einfach auch, weil aktuell die Ausgaben für Forschung und Entwicklung im Pharmabereich, die waren nie höher. Das Problem ist aber, dass das, was letztendlich hinten rauskommt, also die Anzahl der neu zugelassenen Wirkstoffe, disproportional niedrig sind angesichts des hohen Investments. Das hat mehrere Gründe. Das sind nicht nur die Tierversuche. Aber eben aktuell ist es tatsächlich so, dass ganz viele Medikamente, die dann in die klinische Prüfung gehen, Phase 1, Phase 2, Phase 3, dann eben doch nicht die von Tierversuchen vorhergesagte Wirksamkeit oder Sicherheit haben, und dann eben die Entwicklung gestoppt wird. Aber zu dem Zeitpunkt ist schon wahnsinnig viel Geld reingeflossen. Und da gilt es wirklich, diesen Prozess zu verbessern und zu optimieren. Und ich glaube, dass die Organmodelle da einen ganz wichtigen Beitrag leisten können. Ich glaube, es wäre naiv zu glauben, dass man alle Tierversuche in naher Zukunft einsparen kann. Das wird nicht passieren. Dafür gibt es auch zu viele Limitierungen der Organmodelle. Ich glaube aber, dass es wirklich sinnvoll ist, und das wird auch die Zukunft sein, dass beide Modellarten parallel und komplementär genutzt werden.

Seltmann: Sie haben bereits gesagt, dass Sie damit rechnen, dass das jetzt nicht morgen auf den Markt kommt, eine Gentherapie für die Fischschuppenkrankheit oder die Schmetterlingskinder oder auch für die Mukoviszidose. Aber trotzdem, um mal denjenigen, die hier zuhören und möglicherweise auf eine Therapie hoffen, ... können Sie einen ungefähren Zeithorizont angeben, wann Sie denken, wann man das möglicherweise in die Anwendung bringen kann?

Sarah Hedtrich: Ich glaube tatsächlich, dass das zumindest für den Pharmabereich relativ schnell passieren wird. Also es war erst gestern oder vorgestern eine Meldung auch von Pharmaunternehmen in den USA, die jetzt neue klinische Studien starten werden im Bereich der Genschere und des Geneditierens, aber für Lebererkrankungen zum Beispiel. Was ich damit sagen möchte, ist, dass es bereits erste klinische Studien gibt, wenige, aktuell hauptsächlich im Bereich Leber, aber es gibt sie schon, wo eben die Genschere am Menschen getestet wird. Im Bereich der Hauterkrankungen zum Beispiel arbeiten wir gerade daran, eine Firma zu gründen, die genau das vorantreiben möchte. Unser Ziel ist es tatsächlich, dass wir, wenn wir die adäquaten Investoren finden, weil das kostet natürlich auch sehr viel Geld, diese Entwicklung, dass es aber realistisch ist, dass man das Ganze in die klinische Prüfung bekommt innerhalb von vier bis fünf Jahren. Einfach auch, weil die Lipid-Nanopartikel, auf denen das Ganze basiert, eben schon Milliarden von Menschen verabreicht wurden und wir wissen, dass es ein sehr, sehr gutes Sicherheitsprofil hat. Wir wissen auch, dass die Genschere funktioniert. Jetzt ist der Knackpunkt aktuell eben noch, die Methode so zu verfeinern, dass wir wirklich die Lipid-Nanopartikel dahin bekommen, wo wir sie haben möchten. Es ist prinzipiell aber ein sehr großes Interesse da, sowas schnell in die Klinik zu bekommen. Es gibt da auch entsprechende Förderprogramme und sehr viele Hilfestellungen tatsächlich, weil man eben weiß, dass da ein sehr großer Bedarf ist und hoher Leidensdruck ist und wir jetzt wirklich die Möglichkeiten haben, das vorwärts zu bringen.

Seltmann: Und diese Firma soll dann die klinischen Studien organisieren und durchführen?

Sarah Hedtrich: Die Firma soll die Entwicklung der lokalen Therapie vorantreiben. Meine Arbeitsgruppe arbeitet zu dem Thema schon seit knapp drei Jahren jetzt. Wir haben auch schon sehr, sehr gute Daten und wollen das Ganze aber jetzt eben in eine Firma verpacken, um das Ganze dann wirklich zur klinischen Reife voranzutreiben.

Seltmann: Damit das auch in genügend großen Mengen wahrscheinlich produziert wird?

Sarah Hedtrich: Einmal das, genau. Und die Forschung im akademischen Setting ist ab einem gewissen Maße limitiert. Und man ist dann doch eher in der Lage, schneller voranzuschreiten und auch finanziert durch andere Möglichkeiten, wenn man das Ganze eben außerhalb der Universität weiterführt.

Seltmann: Und ohne den Druck, ständig Paper produzieren zu müssen, sondern dass man eben längerfristig denkt auf die Anwendung.

Sarah Hedtrich: Ja.

Seltmann: Ein Wort noch zu den Kosten einer solchen Therapie. Wahrscheinlich müsste man ja individualisiert für jeden Patienten eine eigene Therapie entwickeln, denn jeder Patient hat vielleicht eine etwas andere Genveränderung, die zu seiner Krankheit führt. Haben Sie da Vorstellungen?

Sarah Hedtrich: Ja, das ist tatsächlich so. Also es gibt natürlich Patienten, die haben die gleiche Mutation, für die ist es natürlich einfacher. Aber die Modifikationen, die man vornehmen muss, sind tatsächlich extrem gering. Wenn man mit der Genschere arbeitet, hat man eine gewisse Komponente, die der Genschere vorgibt, wo sie hinzugehen hat und wo sie schneiden muss. Und die einzige Komponente, die man an dem System verändern muss, ist tatsächlich diese sogenannte Guide-RNA. Und das ist relativ einfach machbar, ähnlich auch wie bei den Covid-19-mRNA-Impfstoffen. Die können auch relativ schnell an neue Subtypen angepasst werden, weil die einzige Komponente, die verändert werden muss, ist eben die mRNA, und das kann man tatsächlich extrem schnell machen. Das heißt, der Aufwand ist überschaubar. Individualisierung ist aber dennoch auch notwendig.

Seltmann: Es gibt Gentherapien im Bereich der Krebstherapie, die kosten mehrere hunderttausend Euro. Muss man auch in diesen Größenordnungen bei den Gentherapien denken, die Sie entwickeln?

Sarah Hedtrich: Ja, also mindestens. Ich denke, dass man dort eher zumindest initial im Millionen-Bereich ist tatsächlich. Diese Kostenkalkulationen werden häufig durchgeführt, basierend darauf, was ist die aktuelle Standardtherapie, was kostet die und was ist jetzt der große Nutzen dieser neuen Therapie. Und wenn man das auf die Genodermatosen oder aber auch auf die Mukoviszidose zum Beispiel bezieht, gibt es zumindest bei den Genodermatosen nichts aktuell. Man muss eben auch im Hinterkopf behalten, dass die Entwicklung von so was, und gerade im experimentellen Bereich, dass das sehr, sehr teuer ist. Und es ist natürlich auch ein gewisses Risiko dabei. Und eigentlich gehen alle in ein gewisses Risiko, weil man natürlich nicht hundert Prozent vorhersagen kann, was wird der Nutzen sein, was wird das Risiko sein. Das wissen wir nicht, bevor wir es wirklich probiert haben. Aber was ich auch glaube, was immer passiert, ist, dass: Es gibt, immer einen weiteren Fortschritt. Und mit dem Fortschritt fallen dann auch die Preise. Und ich bin mir ziemlich sicher, dass in 50 oder 100 Jahren die Genschere ein Standardtherapeutikum ist. Und dann werden da natürlich auch andere Preise aufgefahren, also wir sie aktuell auffahren. Also wir stehen wirklich am Anfang von einer Ära.

Seltmann: Ja, dann hoffen wir mal, dass das so erfolgreich weitergeht, wie das bisher schon gegangen ist. Wir wünschen Ihnen viel Glück für Ihre weitere wissenschaftliche Arbeit, aber natürlich auch für die Gründung der Firma, und hoffen, dass wir bald über weitere Fortschritte berichten können.

Sarah Hedtrich: Vielen Dank.

Seltmann: Und das war der BIH-Podcast „Aus Forschung wird Gesundheit“ aus dem Berlin Institut of Health in der Charité, dem BIH. Professorin Sarah Hedtrich berichtete über menschliche Organmodelle und über Gentherapien gegen Haut- und Lungenkrankheiten. Falls auch Sie eine Frage zur Gesundheit oder zur Gesundheitsforschung haben, schicken Sie sie gerne an podcast@bih-charite.de. Tschüss und bis zum nächsten Mal, sagt Stefanie Seltmann.