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Lucie Loyal erhält Förderung der Else Kröner-Fresenius-Stiftung
Bei der Behandlung von Tumoren, wie dem schwarzen Hautkrebs (Melanom), kann eine Therapie eingesetzt werden, bei der die körpereigenen Immunzellen der Patient*innen im Labor überarbeitet und dann zur Bekämpfung der Erkrankung wieder an sie zurückgegeben werden. Allerdings gestaltete sich die Auswahl der dafür geeigneten Immunzellen bislang als langwierig. Ein Team um Dr. Lucie Loyal entwickelte den CATCH-Assay, mit dem dies schneller, systematischer und in größerem Stil möglich ist. Die Forscherin erhielt nun die Erst- und Zweitantragsstellungs-Förderung der Else Kröner-Fresenius-Stiftung, um eine groß angelegte Studie zur Charakterisierung von Tumorantigenen durchzuführen und ein maschinelles Lernmodell zu erstellen, das darauf basierende Therapieerfolge vorhersagen kann. Wir sprachen mit Dr. Loyal über ihr Projekt.
Welches Problem versuchen Sie mit Ihrer Forschung zu lösen?
Wir wollen zwei zentrale Herausforderungen der Tumortherapie adressieren. Die adoptive T-Zell-Transfertherapie, bei der Tumore mit körpereigenen, im Labor veränderten T-Zellen bekämpft werden, besitzt großes Potenzial. Allerdings ist Behandlung bisher nur begrenzt möglich, da die Identifizierung geeigneter tumorspezifischen T-Zellrezeptoren (TZR) technisch aufwendig und nur eingeschränkt umsetzbar ist.
Gleichzeitig möchten wir verstehen, ob sich bereits vor Beginn einer Behandlung mit sogenannten Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) jene Melanompatient*innen identifizieren lassen, die voraussichtlich von ihr profitieren. Bei dieser Behandlungsform blockieren ICIs Rezeptoren auf der T-Zelle, die eine effektive Immunantwort auf den Tumor verhindern. Durch diese Blockade kann die T-Zelle dann wieder auf den Tumor reagieren.
Welche Vorteile hat das CATCH-Assay im Vergleich zu bisherigen Verfahren?
Mit dem von uns entwickelten CATCH-Assay können wir erstmals die Avidität von T-Zellrezeptoren gegenüber definierten Antigenen schnell und präzise bestimmen. Die Avidität ist die Gesamtheit der Bindungsstärken der TZR zu ihrem jeweiligen auf sogenannten MHC-Rezeptoren präsentierten Antigen welches z.B. ein tumorspezifischer Proteinabschnitt sein kann. Durch die Integration dieses Assays wollen wir die Identifizierung geeigneter T-Zellrezeptoren deutlich beschleunigen und so langfristig dazu beitragen, eine TZR-Bibliothek aufzubauen. Aus ihr sollen Behandler*innen dann einen optimalen therapeutischen Rezeptor auswählen können – basierend auf dem individuellen MHC-Profil der jeweiligen Patient*innen.
Zusätzlich wollen wir herausfinden, ob der CATCH-Assay allein oder in Kombination mit Parametern im Blut als Biomarker geeignet ist, um Patientinnen und Patienten zu identifizieren, die von einer Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren profitieren würden. Hier ist das Ziel, eine präzisere und individuellere Therapieentscheidung zu ermöglichen.
Für welche Erkrankungen kann das Verfahren eingesetzt werden?
Die T-Zellrezeptor-Avidität für den Antigen-MHC-Komplex entscheidet die Qualität der T-Zellantwort und ist somit relevant in allen Situationen, in denen T-Zellen eine Rolle spielen. Dies können Infektionen sein, aber auch Krebserkrankungen und Autoimmunerkrankungen.
Wir konnten seine Leistungsfähigkeit beispielsweise bereits in mehreren großen COVID-19-Studien umfangreich demonstrieren. Hier half uns der CATCH-Assay zu verstehen, dass ältere Menschen bestimmte kreuzreaktive Klone, also T-Zellen, die nicht nur gegen SARS-CoV-2, sondern auch endemische Coronaviren reagieren, zunehmend aus ihrem Repertoire verlieren. Während SARS-CoV-2-Impfungen diesen Verlust nicht direkt retten können, bewirken sie jedoch, dass andere Klone vermehrt werden und die Lücken füllen.
Wir wollen den Assay nun erstmals in der Onkologie einsetzen. Gemeinsam mit dem Hauttumorzentrum Charité (HTCC) unter Leitung von Prof. Dr Thomas Eigentler haben wir eine vom nTTP-GCT kofinanzierte Kooperation gestartet: Ziel ist es, bei Patientinnen und Patienten mit Melanom, die eine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren erhalten, vor und während dieser Therapie die T-Zellrezeptor-Avidität zu bestimmen.
Wofür setzen Sie die Förderung der Else Kröner-Fresenius-Stiftung ein?
Die Förderung ermöglicht es uns nun, in größerem Umfang Patientinnen und Patienten zu analysieren und T-Zellen mit unterschiedlicher Avidität gegenüber Tumorantigenen detailliert zu charakterisieren. Dieses umfasst Autoantigene, also körpereigene Proteine, die vom Tumor zu stark produziert werden, sowie Neoantigene, die durch erworbene Mutationen in den somatischen Zellen entstehen und höchst individuell sind. Durch eine optimierte Pipeline zur Identifizierung tumorspezifischer T-Zellrezeptoren wollen wir eine schnelle Bereitstellung von individuellen TZRs für eine Behandlung erreichen und - wie eben erwähnt - parallel eine „off-the-shelf“ Bibliothek für tumor-antigen-spezifische T-Zell-Rezeptoren aufbauen. Solche Bibliotheken können im Idealfall die individuelle Identifizierung patientenspezifischer TZRs überbrücken und eine rasche Behandlung ermöglichen.
Darüber hinaus wollen wir die gewonnenen Daten nutzen, um ein maschinelles Lernmodell zu konstruieren, dass die Vorhersage des Therapieerfolgs der Immuncheckpoint-Inhibitor-Behandlung ermöglichen soll.
Wie profitieren Patient*innen von dieser Forschung?
Zum einen ist die Identifizierung tumorspezifischer TZRs bislang zu langwierig und eingeschränkt, um einer breiten Kohorte von Patienten und Patientinnen zugute zu kommen. Zum anderen haben wir im Falle der ICI-Behandlung eine Situation, dass nicht nur nur rund 50 % der Betroffenen von der Behandlung profitieren, sondern viele dabei erhebliche Nebenwirkungen in Kauf nehmen müssen, die ihre Lebensqualität beeinträchtigen. Biomarker können dabei helfen, Therapieentscheidungen zum Wohle des Patienten präziser, sicherer und individueller zu gestalten.
