Neue Einblicke in das Zusammenspiel von Genen, Proteinen und Krankheiten
Proteine sind die zentralen funktionalen Bausteine des menschlichen Körpers. Sie steuern zahlreiche biologische Prozesse und spielen eine entscheidende Rolle bei Gesundheit und Krankheit. Wie genetische Unterschiede die Konzentration von Proteinen beeinflussen und welche Auswirkungen dies auf Krankheitsrisiken hat, ist jedoch noch nicht vollständig verstanden. Ein internationales Forschungsteam unter Leitung von Prof. Dr. Maik Pietzner und Prof. Dr. Claudia Langenberg vom Berlin Institute of Health in der Charité (BIH) sowie Prof. David van Heel von der Queen Mary University of London hat nun mithilfe moderner massenspektrometrischer Proteomik neue genetische Zusammenhänge identifiziert, die bislang verborgene Mechanismen der Krankheitsentstehung aufzeigen. Die in Nature Genetics veröffentlichte Studie schafft eine wichtige Grundlage für ein besseres Verständnis komplexer Erkrankungen und eröffnet neue Perspektiven für die Präzisionsmedizin. Im Interview erläutert Prof. Dr. Maik Pietzner die zentralen Ergebnisse der Studie und erklärt, welche Bedeutung sie für die biomedizinische Forschung und die zukünftige Entwicklung personalisierter Therapien haben.
Welche Fragestellung wollten Sie beantworten, was hat Sie besonders interessiert?
Die Arbeit adressiert zwei wichtige offene Fragen in unserem Feld. Wir arbeiten schon seit Jahren daran, besser zu verstehen, wie sich angeborene Unterschiede in unserem genetischen Code auf spätere Erkrankungen auswirken. Dafür müssen wir wissen, welche Proteine davon betroffen sind. Proteine kann man als molekulare Maschinen unseres Körpers bezeichnen. Hier haben wir uns zudem einer Bevölkerungsgruppe gewidmet, welche in genetischen Studien bisher vernachlässigt wurde, aber mehr als 400 Millionen Menschen auf der Welt repräsentiert und zwar Menschen mit Vorfahren aus Bangladesch und Pakistan. Neben diesem besonderen Aspekt genetischer Variation hat uns aber auch interessiert, ob die derzeit leistungsstärksten Verfahren, um Proteine im Blut zu messen, vergleichbare Resultate liefern. Denn wir können am Ende nur erforschen, was wir auch gut messen können.
Welche spezifischen Herausforderungen gab es bei der Entwicklung Ihres Ansatzes?
Fast alle Studien dieser Art waren bisher auf Menschen mit europäischen Vorfahren begrenzt, obwohl wir wissen, dass genetische Variation global viel größer ist und mitunter ganz andere Behandlungsansätze bei Erkrankungen erfordert. Das Team um David van Heel von der Queen Mary University of London hat hier Pionierarbeit geleistet, um auch in der Forschung strukturell vernachlässigte Bevölkerungsgruppen für wissenschaftliche Studien zu gewinnen. Nur so schaffen wir es, Medizin zu entwickeln, welche wirklich allen Menschen zugutekommt. So schließen klinische Studien zur Zulassung von neuen Medikamenten oft große Teile der Bevölkerung aus, auch wenn diese später ebendiese Medikamente bekommen sollen.
Eine solch umfassende Arbeit wäre zudem ohne die Expertise und Kooperation mit Seer Inc., einem Unternehmen, das neue Technologie zur Vermessung des Blutproteoms entwickelt, nicht möglich gewesen. Unsere international herausragende Expertise in der Datenauswertung und -integration sowie der Entwicklung von Verfahren des maschinellen Lernens hat es uns dann erlaubt, Daten zu über 13.000 Proteinen von mehr als 1.500 Studienteilnehmenden mit mehr als 10 Millionen genetischen Markern in Verbindung zu setzen.
Was hat Sie überrascht und ggf. warum? Was war neu?
Die größte Überraschung war der hohe Anteil an völlig neuen Befunden, sprich Regionen im Genom, welche wir mit hoher Sicherheit zu lebenslang höheren oder niedrigeren Blutspiegeln von mehr als 1000 Proteinen fanden. Vor allem, weil viele dieser Proteine in Studien, welche 30-mal größer als unsere waren, bereits untersucht wurden. Eine Technologie ist also nicht ausreichend, selbst wenn diese augenscheinlich schon vieles abdeckt. Ein kleiner Teil der neuen Befunde ließ sich zudem auf genetische Varianten zurückführen, welche nur in dieser Bevölkerungsgruppe vorkommen und daher unsichtbar in bisherigen eurozentrischen Studien waren.
Welche Bedeutung könnte der Erfolg für künftige Patient*innen haben?
Wenn wir besser verstehen, über welche molekularen Mechanismen sich angeborene genetische Variationen als Krankheitsrisiko manifestieren, können wir daraus zielgerichtete Interventionen zur Behandlung und Vorsorge verschiedenster Erkrankungen ableiten.
Wo sehen Sie die translationale Brücke zwischen Forschung und Anwendung?
Mechanismen, die wir so im Menschen als Modellorganismus ableiten können, stellen eine besondere Brücke zur Translation dar, denn Medikamente mit ähnlicher Evidenz werden mehr als doppelt so häufig als wirksame Therapien zugelassen. Ein immens wichtiger Schritt, wenn man bedenkt, dass mehr als 90% der Medikamente, welche von Pharmafirmen entwickelt werden, nie bei Patient*innen ankommen. Eine besondere Herausforderung sind zum Beispiel Autoimmunerkrankungen, bei denen das Immunsystem Organe des eigenen Körpers schädigt und die oft nicht gut im Tiermodell nachzubilden sind. Hier konnten wir z.B. einen möglichen neuen Wirkmechanismus aufzeigen, bei dem ein Protein namens IGLV3-21 an der Entstehung der krankheitsverursachenden Autoantikörper des Morbus Basedow beteiligt ist, einer Überfunktion der Schilddrüse. Auch hier machte sich der technische Fortschritt bezahlt, da wir dieses Protein nur mit Hilfe der Massenspektrometrie vermessen konnten.