Neue Einblicke in die Immunzellen der Leber
Die Leber spielt eine zentrale Rolle im Stoffwechsel und in der Immunregulation des Körpers. Dennoch sind viele zelluläre Mechanismen, die bei Lebererkrankungen eine Rolle spielen, bislang erst in Ansätzen erforscht. Forschende der Charité, des Si-M – Der Simulierte Mensch und des Cincinnati Children’s Hospital Medical Center haben nun entscheidende Einblicke in die molekularen Prozesse der Leberfunktion gewonnen. Die Studie liefert neue Ansatzpunkte für das Verständnis und die gezielte Behandlung von Lebererkrankungen. Im Interview berichtet Dr. Milad Rezvani, Studienleiter und Alumnus des BIH Charité Clinician Scientist „Excellence-Track“, von den Forschungsergebnissen.
Welche Fragestellung wollten Sie beantworten, was hat Sie besonders interessiert?
Organoide, also dreidimensionale Mini-Organmodelle aus menschlichen Zellen, werden seit einigen Jahren erfolgreich eingesetzt, um Lebererkrankungen realitätsnah zu untersuchen. Ein zentraler Aspekt vieler Lebererkrankungen ist jedoch die Entzündungsreaktion des Immunsystems, die in bisherigen Organoidmodellen nicht authentisch abgebildet wird.
Uns hat daher besonders interessiert, ob es möglich ist, menschliche Leberorganoide zu entwickeln, die nicht nur Lebergewebe nachbilden, sondern auch ihr eigenes, funktionell integriertes Immunsystem enthalten. Ziel war es, die komplexe Wechselwirkung zwischen Leberzellen und Immunzellen unter möglichst realistischen Bedingungen zu untersuchen und so Krankheitsmechanismen besser zu verstehen.
Welche spezifischen Herausforderungen gab es bei der Entwicklung Ihres Ansatzes?
Die größte Herausforderung bestand darin, unterschiedliche menschliche Zelltypen – insbesondere Leber- und Immunzellen in einem “2-in-1-System“ so zu kombinieren, dass sie sich in einem Organoid langfristig stabil entwickeln und funktionell miteinander interagieren. Zudem mussten wir Bedingungen schaffen, die Immunreaktionen erlauben, ohne das empfindliche Organoid-System zu destabilisieren oder künstlich zu verzerren.
Was hat Sie überrascht und ggf. warum? Was war neu?
Überrascht hat uns, wie stark sich Leber und Immunsystem im Reagenzgefäß selbst organisieren, wenn man die richtigen Anfangsbedingungen schafft. Nachdem wir die Organoide nur für etwa zehn Tage gezielt mit Wachstumsfaktoren gesteuert hatten, entwickelten sie sich anschließend ohne weitere Eingriffe eigenständig weiter.
Dabei begannen die Leberorganoide „von selbst“, blutbildende Strukturen und Immunzellen auszubilden. Plötzlich konnten wir rote Blutinseln ebenso wie weiße Immunzellen im Organoid beobachten. Eine derart koordinierte, spontane Entwicklung von Leber-, Blut- und Immunsystem ist in dieser Form bislang weltweit in keinem anderen Organoidmodell beschrieben worden.
Welche Bedeutung könnte der Erfolg für künftige Patient*innen haben?
Der Erfolg eröffnet die Möglichkeit, Lebererkrankungen künftig deutlich realitätsnäher zu untersuchen und Therapien gezielter zu entwickeln. Langfristig könnten solche Organoide helfen, Krankheitsverläufe individuell vorherzusagen, Medikamente personalisiert zu testen und neue Behandlungsstrategien zu entwickeln.
Wo sehen Sie die translationale Brücke zwischen Forschung und Anwendung?
In unserer Publikation konnten wir beispielsweise nachweisen, dass eine “Organoid-Ernährung” mit zu viel Fett ein Signalmolekül des Immunsystems aktiviert, dass es so bei Mäusen nicht gibt. Dieses Molekül, IL-8, aktivierte in den Organoiden die sogenannten neutrophilen Granulozyten, die das Lebergewebe entzündlich schädigen. Daher planen wir nun zu evaluieren, ob IL-8 bei der Progression von Fettleber zu Entzündung und Zirrhose eine Rolle spielen könnte.