Regenerative Immunologie und Altern

Forschungsschwerpunkte

Charité Corona Cross (CCC 2.0)
Als die SARS-CoV-2 Pandemie Ende 2019 begann, etablierte sich die Charité aufgrund ihrer Struktur und Expertise früh als tragende Säule der SARS-CoV-2 Forschung in Deutschland. Wir analysierten die Anti-SARS-CoV-2-Immunität bei einigen der ersten Patienten sowie gesunden Kontrollspendern im Winter 2020 und beobachteten eine gegen Spike-Glykoprotein-gerichtete T-Zell-Antwort bei 32 % der gesunden Spender ohne vorherige SARS-CoV-2 Exposition. Homologieanalysen ergaben eine mögliche Kreuzreaktivität mit gewöhnlichen, endemischen Erkältungscoronaviren, die durch eine frühere Exposition mit diesen generiert wird und die wir in vitro validieren konnten (Braun et al., Nature, 2020). Die Auswirkungen auf die Immunität der Bevölkerung blieben jedoch unklar. Im Rahmen von Charité Corona Cross 2.0 haben wir >700 Spendern vor der Infektion gemessen und bei >20 Personen während ihrer Infektion die zelluläre und humorale Reaktion verfolgt. Zusammen mit >30 engmaschig beprobten BioNTech/Pfizer-geimpften (nicht infizierten) Personen zeigten die gesammelten Daten, dass eine vorbestehende Immunität in eine schnelle humorale und zelluläre Immunreaktion resultiert und zu höheren IgG- und neutralisierenden Antikörpertitern nach der Virusbeseitigung führt (Loyal et al., Science, 2021). Während die endemische Coronavirus-spezifische Immunität weit verbreitet ist, nimmt die Anti-SARS-CoV-2-Kreuzimmunität mit zunehmendem Alter ab, was möglicherweise zu der höheren Anfälligkeit älterer Menschen für schwere Erkrankungen beiträgt. Die Verfolgung der zellulären (Kreuz)-Immunität wird durch die stark diversifizierten Infektions- (mit verschiedenen SARS-CoV-2-Varianten) und Impfschemata zunehmend erschwert. Eine auf Antikörpern basierende Klassifizierung in Rekonvaleszenten und/oder geimpfte Spender blieb insbesondere bei asymptomatischer Infektion unzuverlässig. Unter Verwendung verschiedener Peptidpools versuchen wir, die verschiedenen Kohorten zu unterscheiden und die Entwicklung der Kreuzimmunität in Zeiten sozialer Distanzierung und Maskierung zu überwachen (Loyal et al., in Vorbereitung).

Coronavirus-Überwachung (CCC 2.1)
Wir untersuchen mehrere Berliner Kindergärten kontinuierlich auf Fälle von Atemwegsinfektionen, indem wir Speichelproben von Kindern, ihren Eltern und Erziehern sammeln und anschließend qPCR- und ELISA- (IgA-) Analysen durchführen. SARS-Cov-2-positive Teilnehmer werden täglich analysiert, um die Dynamik der Viruslast und der Antikörper-Titer zu untersuchen. Das Monitoring umfasst sowohl gängige Corona-Erkältungsviren als auch andere Atemwegsviren (RSV, Grippe), um mögliche Co-Abhängigkeiten in der Infektionsdynamik zu beobachten.

Charité Corona Protect (CCP)
Anfängliche Impfstrategien konzentrierten sich auf die Induktion hoher Titer von (neutralisierenden) Antikörpern, die das Eindringen des Virus in die Wirtszellen verhindern oder das Virus schnell aus den Körperflüssigkeiten entfernen können. Aufgrund der begrenzten Persistenz von Antikörpern und der Entwicklung von Immunflucht-Varianten verlagerte sich das Paradigma auf die effiziente Induktion von langlebigen T-Zell-Gedächtnisreaktionen, die aufgrund ihrer breiteren Epitopabdeckung auch bei einer Infektion mit hoch mutierten Varianten wirksam vor schweren Erkrankungen schützen können. Die Merkmale des Schutzes, insbesondere bei anfälligen Gruppen wie älteren und immunsupprimierten Menschen, müssen jedoch noch definiert werden. Im Rahmen von Charite Corona Protect (CCP) analysieren wir die verschiedenen offenen Fragen, ob homo- oder heterologe Impfstrategien eine bessere Immunität bieten (Henze et al., Frontiers in Immunology, 2023), die Qualität und Langlebigkeit der durch Infektion oder Impfung induzierten Immunität (Meyer-Arndt et al., in Vorbereitung) und die Qualität (kreuz)-reaktiver Immunantworten bei jungen und alten Menschen im Hinblick auf bestehende und potenziell entstehende bedenkliche Varianten (Loyal et al., eingereicht).

CD8+-Helfer-T-Zellen
Aktivierte CD4+ T-Zellen exprimieren vorübergehend CD40L und leisten "Hilfe" in Form von APZ-Lizenzierung und/oder den notwendigen Stimuli für B-Zell-Reifung, somatische Hypermutation und Immunoglobulinklassenwechsel. Im Gegensatz dazu werden CD8+ T-Zellen als zytotoxische T-Zellen charakterisiert, die infizierte Zielzellen direkt abtöten können. Wir haben jedoch bereits eine CD40L exprimierende CD8+ T-Zellpopulation identifiziert, die die Fähigkeit der DZ-Lizenzierung erbt (Frentsch et al., Blood, 2013). Eine eingehende Analyse ergab, dass CD8+ Gedächtnis-T-Zellen eine CD4+ T-Zell-ähnliche Diversität aufweisen und sich in die Untergruppen Tc1, Tc2, Tc17, Tc17+1 und Tc22 differenzieren können. Den Untergruppen Tc2, Tc17 und Tc22 fehlen zytotoxische Eigenschaften, sie exprimieren hohe Mengen an CD40L und ähneln in ihrer Genexpressionssignatur den CD4+ T-Helferzellen (Loyal et al., Nat. Comms., 2020). Wir konnten zeigen, dass CD8+ T-Helferzellen den CD8-Linien-Transkriptionsfaktor Runx3 nicht exprimieren, der dagegen in zytotoxischen CD4+ T-Zellen vorhanden ist, und dass die zytotoxischen Zellen unabhängig von ihrem Zelltyp durch die Expression von SLAMF7 von Helferzellen unterschieden werden können (Loyal et al., Nat. Comms., 2020). In unseren aktuellen Projekten beschäftigen wir uns mit den Fragen, wie diese Zellen entstehen und welche Rolle sie für die menschliche Gesundheit und Krankheit spielen.

Erdnuss-Lebensmittelallergie (KFO399)
Obwohl die Prävalenz von IgE-vermittelten Nahrungsmittelallergien in den meisten Industrieländern zunimmt, ist derzeit keine Heilung bekannt, und die allergischen Patienten werden in der Regel angewiesen, Nahrungsmittel zu meiden, die die Allergene enthalten, gegen die sie sensibilisiert sind. Unsere Gruppe ist Teil der Klinischen Forschergruppe food@ (KFO 339), die darauf abzielt, allergische Spender zu desensibilisieren: Die Patienten werden angewiesen, ein Jahr lang regelmäßig niedrige Dosen von Allergenen unterhalb ihrer individuellen Reaktionsschwelle zu konsumieren (im Gegensatz zur strikten Vermeidung der Allergene), und vor und nach der klinischen Intervention werden verschiedene Bioproben gesammelt. In unserer Gruppe konzentrieren wir uns auf die Identifizierung von Immunmechanismen, die an der Sensibilisierung und Desensibilisierung bei Nahrungsmittelallergien beteiligt sind, indem wir die Reaktion verschiedener Untergruppen von Immunzellen (T-Zellen, B-Zellen, antigenpräsentierende Zellen, Basophile) auf Allergene überwachen. Unsere Ergebnisse tragen zu einem besseren Verständnis der Immunkreisläufe bei Nahrungsmittelallergien und zur Verfeinerung labordiagnostischer Tests bei.

Ultrahochauflösende Bildgebung des Thymus
Myasthenia gravis (MG) ist eine T-Zell-abhängige neuromuskuläre Autoimmunerkrankung, bei der die normale Kommunikation zwischen Nerven und Muskeln durch Neurotransmitter gestört ist. Acetylcholin, ein von den Nervenzellen ausgeschütteter Neurotransmitter, kann aufgrund von Antikörpern, die vom Immunsystem produziert werden und diese Rezeptoren blockieren oder zerstören, nicht mit den Rezeptorstellen auf den Muskelzellen an der Nerven-Muskel-Verbindung interagieren. Antikörper können auch die Funktion anderer Proteine blockieren, z. B. der muskelspezifischen Rezeptortyrosinkinase (MuSK) oder des Lipoprotein-bezogenen Proteins 4 (LRP4), was ebenfalls zur Entwicklung dieser Erkrankung führen kann.

Der Thymus ist ein lymphatisches Organ, das sich im oberen vorderen Bereich des Brustkorbs, unterhalb des Brustbeins und vor dem Herzen befindet. Der Thymus besteht aus zwei Lappen, die jeweils aus einer zentralen Medulla und einer äußeren Rinde bestehen und von einer Kapsel umgeben sind. Der Thymus ist während der Neugeborenen- und Vorpubertätszeit am größten und nimmt ab dem frühen Teenageralter allmählich an Größe und Aktivität ab. T-Zellen reifen im Thymus heran und sind ein wichtiger Bestandteil des adaptiven Immunsystems. Anomalien im Thymus, wie Thymome oder Hyperplasie, werden bei Patienten mit MG beobachtet. Selbstreaktive T-Zellen, die gegen Muskelantigene gerichtet sind, werden bei MG-Patienten nachgewiesen. Daher wird häufig eine Thymusektomie durchgeführt, um MG-bedingte Symptome zu lindern.

Unser Projekt konzentriert sich auf die Bildgebung von gesundem Thymus und krankem Thymus von MG-Patienten unter Verwendung einer High-Content-Imaging-Plattform (MACSima™), die Hunderte von Markern in einer einzigen Probe analysieren kann. Ziel ist es, ein besseres Verständnis der Histologie und der Expression wichtiger Marker im gesunden und kranken Thymus zu erlangen und Einblicke in die pathogene Rolle des Thymus bei MG zu gewinnen.

Wirksamkeit der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim Melanom
In den letzten zehn Jahren hat sich die Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) als vielversprechendes Mittel zur Behandlung von Melanom-Hautkrebs erwiesen. Allerdings ist die ICI-Behandlung auf eine Ansprechrate von 40-60 % der Patienten beschränkt und mit verschiedenen immunbedingten Nebenwirkungen verbunden. Daher ist die Entwicklung eines Vorhersageinstruments erforderlich, mit dem Patienten identifiziert werden können, die eine größere Chance haben, von dieser Immuntherapie zu profitieren. Humanrelevante Testplattformen können das Ansprechen beim Menschen in klinischen Studien potenziell besser vorhersagen und stellen eine attraktive Alternative zu Tierversuchsplattformen in der Forschung dar. In diesem Projekt wollen wir eine immunkompetente menschliche Haut-auf-einem-Chip-Testplattform entwickeln, die als personalisiertes Vorhersageinstrument für die Wirkung von ICI bei Patienten vor der Behandlung eingesetzt werden kann. Diese Plattform wird ein Skin-on-a-Chip-Modell mit zirkulierenden T-Zellen umfassen, die aus autologen Zellen bestehen, die aus Hautbiopsien und Blutproben des Patienten isoliert wurden. Die Einrichtung einer solchen Plattform kann möglicherweise eine unnötige ICI-Immuntherapie bei Melanompatienten verhindern, die nicht auf die Behandlung ansprechen, und wird weitere Untersuchungen der T-Zellaktivierung und -funktion in der menschlichen Haut ermöglichen.