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Voelkl J, Luong TT, Tuffaha R, Musculus K, Auer T, Lian X, Daniel C, Zickler D, Boehme B, Sacherer M, Metzler B, Kuhl D, Gollasch M, Amann K, Müller DN, Pieske B, Lang F, Alesutan I. SGK1 induces vascular smooth muscle cell calcification through NF-κB signaling. J Clin Invest. 2018 Jul 2;128(7):3024-3040. doi: 10.1172/JCI96477.

Abstract

edial vascular calcification, associated with enhanced mortality in chronic kidney disease (CKD), is fostered by osteo-/chondrogenic transdifferentiation of vascular smooth muscle cells (VSMCs). Here, we describe that serum- and glucocorticoid-inducible kinase 1 (SGK1) was upregulated in VSMCs under calcifying conditions. In primary human aortic VSMCs, overexpression of constitutively active SGK1S422D, but not inactive SGK1K127N, upregulated osteo-/chondrogenic marker expression and activity, effects pointing to increased osteo-/chondrogenic transdifferentiation. SGK1S422D induced nuclear translocation and increased transcriptional activity of NF-κB. Silencing or pharmacological inhibition of IKK abrogated the osteoinductive effects of SGK1S422D. Genetic deficiency, silencing, and pharmacological inhibition of SGK1 dissipated phosphate-induced calcification and osteo-/chondrogenic transdifferentiation of VSMCs. Aortic calcification, stiffness, and osteo-/chondrogenic transdifferentiation in mice following cholecalciferol overload were strongly reduced by genetic knockout or pharmacological inhibition of Sgk1 by EMD638683. Similarly, Sgk1 deficiency blunted vascular calcification in apolipoprotein E-deficient mice after subtotal nephrectomy. Treatment of human aortic smooth muscle cells with serum from uremic patients induced osteo-/chondrogenic transdifferentiation, effects ameliorated by EMD638683. These observations identified SGK1 as a key regulator of vascular calcification. SGK1 promoted vascular calcification, at least partly, via NF-κB activation. Inhibition of SGK1 may, thus, reduce the burden of vascular calcification in CKD.

Interview

Im Juni erhielten Ioana Alesutan und ihr Team die Auszeichnung Paper of the Month.

Woran forschen Sie? Was ist der Kern Ihrer Forschung? Was motiviert Sie bei ihrer Forschung?

Schwerpunkt unserer Forschung ist die mediale Gefäßverkalkung. Diese ist ein relativ wenig verstandener Prozess, bei dem glatte Gefäßmuskelzellen zur Mineralisierung der Gefäße führen. Diese Verkalkung ist assoziiert mit kardiovaskulären Ereignissen und Mortalität, besonders bei Patient*innen mit chronischer Niereninsuffizienz und Diabetes. Momentan gibt es noch keine Behandlung, die diesen Prozess aufhalten oder verlangsamen kann. Bislang ist noch sehr wenig verstanden, welches Signalwege in den glatten Gefäßmuskelzellen diese Verkalkung hervorrufen. Wir hoffen, dass wir durch besseres Verständnis dieser Signalwege neue therapeutische Ziele identifizieren können, und den Grundstein für eine Behandlung der Gefäßverkalkung legen können.

Was ist die zentrale Botschaft Ihrer Publikation? Wodurch unterscheidet sich Ihre Studie von den Arbeiten anderer Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in diesem Feld?

In dieser Arbeit konnten wir feststellen, dass die Kinase SGK1 einen Schlüsselregulator der Verkalkung in Gefäßmuskelzellen darstellt. Diese Kinase aktiviert den NF-kB Signalweg und führt dadurch zur „Reprogrammierung“ der Gefäßmuskelzellen zu einem osteoblastischen und chondroblastischen Phänotyp. Dadurch vermitteln diese Zellen eine aktive Mineralisierung. Da diese Kinase keine essentiellen physiologischen Wirkungen vermittelt, sondern einen evolutionär konservierten Mechanismus zur Anpassung an salzarme Situationen darstellt, eignet diese sich ideal als therapeutisches Ziel.

Mit welchen Kooperationspartnern ist die Publikation entstanden? Wer war maßgeblich mit daran beteiligt?

Diese Arbeit ist mit zahlreichen nationalen und internationalen Kooperationspartner*innen entstanden, deren methodische Expertise die intensiven Studien ermöglicht hat. Besonders waren die translationalen Kooperationen mit Prof. Dr. Gollasch von der Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und Internistische Intensivmedizin an der Charité wegweisend für neue methodische Ansätze.

Welche nächsten Schritte sind für das Projekt geplant und was sind mögliche Implikationen Ihrer Ergebnisse für den Patienten?

Aktuelle Studien untersuchen diesen Signalweg bei anderen kalzifizierenden Situationen. Insbesondere werden Studien durchgeführt, die untersuchen durch welche Stimuli dieser Signalweg aktiviert wird, um so die Basis für eine therapeutische Nutzung zu legen. Dies soll den Weg ebnen, damit diese Erkenntnisse zu einer neuen Behandlung an Patienten*innen führen.