Die Leber ist ein ganz besonderes Organ: Entfernt man ein Stück davon, wächst dieses rasch wieder nach, bis die ursprüngliche Größe der Leber erreicht ist. Schmerzhaft zu spüren bekam das der griechischen Mythologie zufolge Prometheus: Weil Zeus zornig auf ihn war, ließ er ihn an einen Felsen fesseln und schickte ihm täglich einen Adler, der ihm die Leber wegfraß – die umgehend wieder nachwuchs. Leider funktionierte das bei Prometheus besser als bei vielen Patient*innen, erklärt Professor Ludovic Vallier, Stammzellforscher von der Universität Cambridge. „Die Leberzellen haben eine enorme Regenerationsfähigkeit. Wenn bei einer Operation die halbe Leber entfernt wurde, hat sie sich nach wenigen Wochen wieder vollständig regeneriert. Leider verliert die Leber diese Fähigkeit, wenn sie chronisch beschädigt ist, etwa nach einer Vergiftung, bei Diabetes oder bei Krebs. Dann hilft nur noch eine Organtransplantation.“ Doch weil weniger Spenderorgane zur Verfügung stehen als gebraucht werden, arbeitet Ludovic Vallier an alternativem Organersatz: Er nutzt menschliche induzierte pluripotente Stammzellen und Organoide aus erwachsenem Gewebe, um daraus Mini-Lebern für eine Vielzahl klinischer Anwendungen zu züchten.
Aus Patient*innen-eigenen Stammzellen Minilebern gezüchtet
820 Lebern wurden 2020 in Deutschland transplantiert. Genauso viele Patientinnen und Patienten warteten vergeblich auf ein Spenderorgan. Ihre Leber versagte aufgrund von Vergiftungen, chronischer Infektionen mit Hepatitis B oder C-Viren, Leberkrebs oder Lebermetastasen oder ernährungsbedingten Leberschäden. „Die häufigste Ursache für akutes Leberversagen ist eine Vergiftung mit Paracetamol bei Jugendlichen“, erzählt Vallier, „da geht es oft um wenige Tage, in denen Ersatz da sein muss. Bei chronischen Lebererkrankungen, wie der alkoholischen oder Übergewicht-bedingten Fettleber, die längerfristig zu Leberzirrhose führt, hat man etwas mehr Zeit, sich vorzubereiten. Aber die Krankheit im Endstadium erfordert dann ebenfalls eine Transplantation.“
In seinem Labor züchtet Ludovic Vallier Leberersatzgewebe aus Stammzellen und Organoiden: „Die Stammzellen haben wir aus Hautzellen des Patienten oder der Patientin selbst hergestellt. Wir versetzen die Hautzellen im Labor mit einem Cocktail aus vier Faktoren, das bringt sie dazu, sich wieder in Stammzellen zurück zu verwandeln.“ Für diese Methode hatte Shinya Yamanaka 2006 den Nobelpreis für Medizin erhalten. „Alternativ können wir auch dreidimensionale Organoide direkt aus Leberzellen aus menschlichem Gewebe produzieren.“ Die erhaltenen induzierten pluripotenten Stammzellen bzw. die Organoide behandeln die Wissenschaftler*innen mit speziellen Cocktails aus Wachstumsfaktoren und Eiweißen. So entwickeln sich winzige Organoide aus Leberzellen, speziellen Immunzellen, Gallengängen und Blutgefäßen. Das Verhältnis richtig zu treffen, ist die Kunst bei der Organoidherstellung.
Erste Transplantationsversuche erfolgreich
Um zu überprüfen, ob die Organoide tatsächlich auch im Empfänger funktionierten, verpflanzte das Team um Vallier die Minilebern zunächst in kranke Mäuse. Als die Wissenschaftler*innen sahen, dass die gezüchteten Organoide dort gut anwuchsen und die Funktion des geschädigten Organs übernahmen und die Mäuse gesund wurden, gingen sie einen Schritt weiter: Sie verpflanzten die Leber-Organoide in Lebern von Verstorbenen, die nicht für eine Transplantation geeignet waren. „Wir haben diese Lebern künstlich durchblutet und dadurch außerhalb des Körpers am Leben erhalten“, berichtet Vallier. „Und konnten beobachten, dass die gezüchteten Organoide Kontakt mit dem vorhandenen Gewebe aufnahmen und funktionierten.“ Dieses Experiment, in der Fachzeitschrift Science 2021 publiziert, gab Ludovic Vallier das Vertrauen, nun den nächsten Schritt zu wagen: Die Transplantation in Patient*innen.
Genau das hat er sich für Berlin vorgenommen. Hier möchte er die Produktion der Organoide optimieren, damit sie sowohl in der Qualität als auch in der Menge für eine klinische Studie ausreichen. Dabei wird er vermutlich nicht für jeden Patienten und jede Patientin ein individuelles Organoid züchten. Vielmehr plant er, eine allgemein passende Stammzellinie zu verwenden, aus denen Organoide für verschiedenen Patient*innen hergestellt werden können. „Es wäre ein großer Erfolg, wenn wir mit Hilfe der Organoide die Lebensdauer der geschädigten Leber verlängern und die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten verbessern könnten“, sagt Vallier.
Von der Grundlagenforschung in die Klinik
Professor Christopher Baum, wissenschaftlicher Direktor des BIH und Vorstand für den Translationsforschungsbereich der Charité – Universitätsmedizin, hat früher selbst mit Stammzellen gearbeitet. Er freut sich über den renommierten Stammzellforscher am BIH. „
„Ludovic Vallier ist ein enormer Gewinn für die Stärkung der Stammzellforschung im BIH Center für Regenerative Medizin. Mit seiner hervorragenden Wissenschaft und beeindruckenden internationalen Karriere wird er für den wissenschaftlichen Nachwuchs in der Berlin School of Regenerative Therapies eine wichtige Rolle spielen und darüber hinaus über das Einstein Center für Regenerative Therapien wichtige Brücken in die Berliner Universitäten und weitere Forschungseinrichtungen der Stadt schlagen. Ludovics Valliers Ansatz ist translational im besten Sinne: Über die Grundlagenforschung entwickelt er therapeutische Ideen, die er in der Klinik zur Anwendung bringt. Damit passt er hervorragend zum BIH und unserem Motto: Aus Forschung wird Gesundheit.“
Aus Frankreich über Großbritannien nach Berlin
Ludovic Vallier wurde 1973 in Frankreich geboren. Er studierte an der Universität Claude Bernard Lyon I in Frankreich Molekularbiologie und Immunologie und promovierte 2001 an der dortigen Ecole Normale Superieur im Labor von Pierre Savatier mit einer Arbeit zu embryonalen Stammzellen der Maus. Nach einem einjährigen „Abstecher“ in die biotechnologische Industrie wechselte Vallier an die Universität Cambridge, UK, wo er 2008 im neu eröffneten Anne McLaren Labor für Regenerative Medizin eine eigene Forschungsgruppe als Senior-Fellow gründete. Als Professor für Regenerative Medizin am Department für Chirurgie ist er gleichzeitig der Direktor der Core Facility für menschliche induzierte pluripotente Stammzellen am Cambridge Biomedical Research Centre. Seit 2019 ist er stellvertretender Direktor des Cambridge Stammzellinstituts. Vallier wurde 2020 als Fellow in die Academy of Medical Sciences gewählt und ist Herausgeber verschiedener Zeitschriften, etwa von Stem Cell Reports. Er hat unter anderem einen ERC consolidator grant und aktuell einen ERC advanced grant der Europäischen Union eingeworben. Parallel war er an der Gründung mehrerer Biotechnologie-Unternehmen beteiligt, etwa DefiniGEN und BiliTech.
Ludovic Vallier freut sich auf Berlin: „Die Wissenschaftsszene in Berlin hat in den letzten Jahren eine unglaubliche Dynamik entwickelt: Es gibt beeindruckende und innovative Projekte, visionäre Forschungsinstitute, und das zieht internationale Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler an. Und die translationale Mission des BIH gefällt mir dabei ganz besonders.“
Weitere Informationen: