Die neue CFTR-Modulator-Therapie mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ETI) zeigt bei den meisten Patient*innen eine überzeugende Wirksamkeit: Den Patient*innen geht es deutlich besser, und die messbaren Schweißchloridwerte sind positiv verändert. Allerdings sprechen manche Patient*innen sehr unterschiedlich auf die Therapie an: Obwohl Menschen die gleichen CFTR-Mutationen tragen (z.B. die F508del-Mutation), wirkt die Therapie unterschiedlich. Den Grund dafür vermuten die Wissenschaftler*innen auf der zellulären Ebene, allerdings ist diese Wirkung noch nicht im Detail erforscht. Genau dieser Frage wollen die Arbeitsgruppen um Dr. Saskia Trump vom BIH und um Dr. Simon Gräber nun auf den Grund gehen. Der Mukoviszidose e.V. fördert das Projekt mit 188.000 Euro. Der Verein unterstützt ein breites Spektrum an Projekten von der medizinischen Grundlagenforschung bis hin zu klinischen Studien, um die Therapiemöglichkeiten und die Lebensqualität für Betroffene zu verbessern.
Bei Patient*innen mit Mukoviszidose- ist der Chloridkanal CFTR in der Zellmembran aufgrund einer Mutation im CFTR-Gen nur teilweise oder gar nicht funktionsfähig. Dieser Defekt verursacht die Mukoviszidose-typischen Symptome mit der Bildung von zähem Schleim in der Lunge oder im Darm. Grundsätzlich stellen CFTR-Modulatoren in der Zelle die Funktion des CFTR-Kanals teilweise wieder her. Erste Erkenntnisse zur CFTR-Modulator-Therapie zeigen, dass diese Medikamente auch Auswirkungen auf Immunzellen haben könnten.
Therapieeffekte mit Transkriptom-Analysen erforschen
In ihrem Projekt wollen die Wissenschaftler*innen die Auswirkungen der Dreifachkombination ETI auf Schleimhaut- und Immunzellen des oberen Atemtraktes untersuchen. Um die molekularen Vorgänge auf Zellebene zu verstehen, analysieren sie das Transkriptom (die Summe aller Gene, die abgelesen und in mRNA umgeschrieben werden) einzelner Zellen bei verschiedenen Patient*innen. Dazu gewinnen sie Epithel- und Immunzellen aus Nasenabstrichen von Mukoviszidose-Patient*innen vor und drei Monate nach Beginn der ETI-Therapie. Aus den Zellen isolieren sie die mRNA - die Transkriptome -, analysieren sie und vergleichen sie anschließend mit der von gesunden Kontrollpersonen. So wollen sie herausfinden, wie die ETI-Therapie die Genexpression von Mucoviszidose-Patient*innen beeinflusst.
Verbesserung des therapeutischen Erfolgs der Modulatortherapie bei allen Patient*innen
Ziel ist es, Muster zu identifizieren, die mit starkem und schwachem Ansprechen auf die ETI-Therapie verbunden sind. Wenn dies gelingt, könnten die Erkenntnisse dazu beitragen, neue Biomarker zu definieren, die es einerseits erlauben vorherzusagen, ob ein Patient sehr gut auf die ETI-Therapie ansprechen wird oder eher schwächer. Andererseits könnte man vielleicht auch herausfinden, woran es liegt, dass die Therapie einmal sehr gut wirkt und ein andermal weniger und so die personalisierte Medizin für Menschen mit Mukoviszidose weiter vorantreiben.