Im Interview: Maik Pietzner und Claudia Langenberg
Welche Fragestellung wollten Sie beantworten?
Wir wollten wissen, ob verschiedene Methoden, Proteine im Blut zu messen, vergleichbar sind, und ob sich eventuelle Unterschiede auswirken auf die Erkenntnisse über biologische und medizinische Zusammenhänge, die wir aus diesen Daten gewinnen können. Im Besonderen waren wir daran interessiert zu verstehen, ob das ‚wie wir messen‘ beeinflusst, welche Bereiche im Genom wir mit Proteinmengen im Blut in Zusammenhang bringen können.
Wie sind Sie darauf gekommen, warum hat Sie das interessiert?
Ein wesentlicher Schwerpunkt unserer Forschung beschäftigt sich mit der Aufdeckung neuer Erkrankungsmechanismen, um Therapien ableiten zu können. Die Verknüpfung von natürlicher Variation in unserem Genom, die mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko einhergeht, mit Proteinen, die wir im Blut messen können, erlaubt es, neue Zielstrukturen für Medikamente oder Erkrankungsmechanismen zu entdecken. Allerdings wissen wir, dass wie wir messen von Bedeutung ist, da jede Technologie ihre ganz eigenen Vor- und Nachteile hat, und bisher war es völlig unklar, wie das Forschungsergebnisse beeinflusst. Das trifft vor allem zu, wenn wir im Detail verstehen wollen, wie ein Protein zu einer Erkrankung beiträgt. Entgegen der weitverbreiteten Annahme tragen Proteine nicht nur über ein Zuviel oder Zuwenig zu Erkrankungen bei, sondern auf vielfältige Weise, dazu gehören ebenso Veränderungen in der Struktur der Proteine, wie sie über Veränderungen in unserem Erbgut vermittelt werden.
Wie sind Sie vorgegangen? Welche Experimente haben Sie durchgeführt?
Wir haben die Menge von 871 Proteinen in Blutproben von mehr als 10.000 Teilnehmern der Fenland Studie mit zwei verschiedenen Methoden gemessen. In Zusammenarbeit mit der Firma SomaLogic konnten wir die gesamte Kohorte mit einer Technologie vermessen, die kleine DNA-Fragmente nutzt, die, wie ein Schlüssel ins Schloss, zur Struktur eines Proteins passen. Für eine Stichprobe der gleichen Kohorte von 500 Teilnehmer*innen nutzen wir zudem eine alternative Technologie, um das identische Set an Proteinen zu vermessen. Diese funktioniert ähnlich zu den Methoden, wie wir sie derzeit in der Klinik verwenden. So konnten wir beide Methoden nicht nur direkt miteinander vergleichen, sondern auch über Verfahren des maschinellen Lernens Faktoren identifizieren, die Unterschiede erklären.
Um den Kern unserer Fragestellung beantworten zu können, führten wir Millionen statistischer Tests durch. Dabei wollten wir wissen, welche Austausche von Buchstaben in unserem genetischen Code mit mehr oder weniger Protein im Blut zusammenhängen, bzw. mit dem was die Technologien messen können. Diese sogenannten ‚protein quantitative trait loci‘, oder kurz pQTLs, haben wir dann auf ihre Relevanz für Erkrankungen hin untersucht und dabei öffentlich verfügbare Datensätze von tausenden von Erkrankungen und anderen Gesundheitsmerkmalen genutzt.
Welche Ergebnisse haben Sie erzielt?
Wir haben eine erstaunliche Synergie beider Technologien festgestellt, wenn wir systematisch eine medizinische Bedeutung der pQTLs untersuchten. So konnten wir mehr als 500 Beispiele aufzeigen, in denen ein Protein mit einer Erkrankung oder einem Gesundheitsmerkmal zusammenhing. Über ein Drittel dieser Verbindungen waren nur mit einer der beiden Technologien zu beobachten. Das bedeutet, dass nur über technische Unterschiede in den Messungen von Proteinen, wir Einblicke über die Biologie der Proteine gewinnen konnten. Ein besonderes Beispiel war GDF-15. Wir konnten zeigen, dass nicht mehr oder weniger des Proteins im Blut seine Rolle bei schwerer Schwangerschaftsübelkeit oder Übergewicht in der Kindheit erklären könnte, sondern eine kleine Abweichung in seiner Struktur, welche über eine Variation in unserem Erbgut entsteht, von der jeder vierte von uns zumindest eine Kopie hat. Wir konnten viele weitere solcher Beispiele mit Relevanz für Alzheimer oder Autoimmunerkrankungen aufzeigen.
Hat Sie das überrascht? Warum? Was war neu?
Wir waren verblüfft von der Synergie beider Technologien, neue biologische und klinische Erkenntnisse zu gewinnen, die eine ganz neue Perspektive für das Gebiet bieten. Wir sind mit einer eher technischen Fragestellung gestartet, aber unsere Ergebnisse zeigen sehr deutlich, wie technische Unterschiede sich in neue biologische Erkenntnisse übersetzen lassen können. Unsere Studie stellt nicht nur einen neuen Maßstab für zukünftige Studien zur Verwendung von Proteomics-Techologien dar, sondern beinhaltet auch anschauliche Beispiele, wie wir verschiedene Aspekte von Proteinen nun auch im Menschen untersuchen können.
Mit wem haben Sie kooperiert und warum?
Diese Arbeit war nur durch unsere langjährige Zusammenarbeit mit der MRC Epidemiology Unit an der University of Cambridge möglich, die die herausragende, umfangreich untersuchte Fenland-Kohorte etabliert hat. Erst über unsere Kollaboration mit SomaLogic war es überhaupt möglich, tausende von Proteinen in tausenden von Blutproben zu vermessen.
Hat Ihr Ergebnis Bedeutung für die Medizin? Für Patienten?
Wir zeigen verschiedenste Beispiele auf, wie Fehlfunktionen von Proteinen unsere Gesundheit beeinflussen und so neue Möglichkeiten der Intervention bieten, z.B. über die Entwicklung neuer Medikamente. Unsere Ergebnisse können zudem helfen, den richtigen Wirkmechanismus für Medikamente zu finden. So werden derzeit synthetische Versionen des Proteins GDF-15 zur Behandlung von Übergewicht in klinischen Studien untersucht. Unsere Ergebnisse weisen jedoch darauf hin, dass die Struktur des Proteins wichtiger sein könnte als die Dosis.
Wie geht es jetzt weiter?
Wir arbeiten derzeit an verschiedenen Folgeprojekten. Wir nutzen unsere Ergebnisse für das Design neuer, größerer Studien mit zehntausenden Teilnehmern und tausenden von Proteinen, um noch viele weitere Bereiche im Erbgut zu identifizieren, welche unsere Gesundheit über Proteine beeinflussen. Zudem verfolgen wir ausgewählte Beispiele im Labor weiter, um Mechanismen im Detail zu verstehen. Schließlich wenden wir unsere Ergebnisse bei der Suche nach neuen biologischen Erkenntnissen zur aktuellen Pandemie an.
Vielen Dank!
Originalveröffentlichung: Maik Pietzner, … Claudia Langenberg, Nature Communications: „Synergistic insights into human health from aptamer- and antibody-based proteomic profiling“ http://www.nature.com/ncomms DOI 10.1038/s41467-021-27164-0