INFORM-Stroke

Untersuchung der Übereinstimmung zwischen präklinischen, multizentrischen Bestätigungsstudien und systematischen Übersichten bei Schlaganfall

Hintergrund

Dieses Projekt zielt darauf ab, die Aussagekraft zweier wichtiger Werkzeuge der biomedizinischen Translation – multizentrische konfirmatorische Studien und präklinische systematische Reviews – ins Verhältnis zueinander zu setzen. Um zu erkennen, ob eine Behandlung ausreichend untersucht ist, um sie mit einer guten translatorischen Erfolgschance in frühen klinischen Studien zu testen, wird eine robuste Evidenzlage benötigt. Neueste Methoden, diese Evidenz zu schaffen, beinhalten multizentrische Studien, die mit einem großen Fokus auf Faktoren interner und externer Validität eine Behandlungsoption gegenüber einem Verum testen. Alternativ können systematische Reviews und Meta-Analysen Evidenzen aus präklinischen Experimenten zusammenführen und den kombinierten Effekt unter Berücksichtigung der Studienqualität erheben. Dabei unterliegen die systematischen Reviews dem möglichen Fehler, dass die Aussagekraft von der Qualität der inkludierten Studien abhängen. Am Beispiel von Daten einer großen multizentrischen Studie im Bereich Schlaganfall in dem sechs Behandlungsoptionen gegenüber einer Kontrollintervention getestet wurden, soll untersucht werden, inwiefern sich die Ergebnisse systematischer Reviews zu denen der Studie unterscheiden. Zusätzlich soll ein wichtiger systematischer Fehler in Reviews, der unklare Einfluss verstorbener Tiere auf die Effektstärke, quantifiziert werden, indem dieser aus den Daten der multizentrischen Studie berechnet und die Anzahl der verstorbenen Tiere mit der Anzahl der berichteten Verluste, der in den Reviews inkludierten Studien verglichen werden. Zuletzt soll untersucht werden, inwiefern methodische Entscheidungen die Effektschätzer in systematischen Reviews beeinflussen, indem wir mittels der neu entwickelten Methodik einer Multiverse-Analyse alle möglichen Optionen vorher definierter Variablen berechnen.

Zielsetzung

Innerhalb dieses Projektes sollen folgende Fragestellungen (F) bearbeitet werden:
F1-6: Welchen Effekt hat die Behandlung jeder der sechs identifizierten Interventionen der Multizenter Studie des Stroke Preclinical Assessment Network (SPAN) im Vergleich zu den entsprechenden nicht-aktiven Kontrollen auf die Schlaganfallergebnisse in Tiermodellen eines Verschlusses der Arteria cerebri media?

Darüber hinaus wurden die folgenden Forschungsfragen in Bezug auf die Rolle präklinischer systematischer Reviews formuliert:
F7: Wie konsistent sind die Ergebnisse von systematischen Reviews und einer multizentrischen Schlaganfallstudie?
F8: Wie wirken sich der Verlust von Versuchstieren und unterschiedliche Ansätze zum Umgang mit Dropouts auf die Ergebnisse von Tierstudien und auf systematische Reviews aus?
F9: Wie stabil sind die Ergebnisse von präklinischen Meta-Analysen und beeinflusst die Stabilität die Übereinstimmung der Ergebnisse mit multizentrischen Studien?

Methodik

Diese Forschungsfragen werden in drei separaten Arbeitspaketen untersucht. In dem ersten Arbeitspaket ‚Systematische Reviews‘ werden zu den sechs in SPAN identifizierten Intervention bestehende systematische Reviews aktualisiert oder neue durchgeführt, falls keine vorhanden sind. In dem zweiten Arbeitspaket ‚Analyse der SPAN Daten‘ wollen wir den SPAN-Datensatz verwenden, der eine vollständige Beschreibung des Ergebnisses jedes in die Studie aufgenommenen Tieres enthält, um abzuschätzen, i) wie hoch das Ausmaß der Nichtberichterstattung über den Verlust von Tieren in systematischen Reviews ist, ii) wie stark die Effektschätzungen auf der Grundlage verschiedener Imputationsmethoden variieren und iii) wie sich die Berücksichtigung des Verlusts durch Imputation auf die Konsistenz der Ergebnisse multizentrischer Studien und systematischer Reviews auswirkt. Das dritte Arbeitspaket ‚Multiverse Meta-Analyse‘ hat zum Ziel, die Stabilität der Ergebnisse aus dem ersten Arbeitspaket durch Verwendung der Multiverse Meta-Analyse Methodik zu testen.

Erwartete Ergebnisse / Implikationen / Perspektiven

Die mittels dieses Projekts generierten Evidenzen werden direkten Einfluss auf die Translationsprozesse in der Schlaganfallforschung haben. Die Ergebnisse können als Entscheidungsgrundlage herangezogen werden, um zu bestimmen, wann für die Translation einer Behandlung ein systematisches Review und wann eine multizentrische Studie eher angebracht ist. Das wird das Vertrauen in die Methodiken verstärken und eine gezieltere Anwendung begünstigen. Dies kann zu einer schnelleren Übertragung experimenteller Ergebnisse in die klinische Überprüfung und im besten Fall in die klinische Anwendung führen. Zusätzlich können die Ergebnisse des Projektes genutzt werden, um Synergien zu anderen Projekten herzustellen, die zum Ziel haben Experimentalforscher:innen darin zu unterstützen, ihre Forschung robuster durchzuführen sowie eine effizientere Translation unterstützen zu können. Die Erkenntnisse des vorliegenden Projektes können dabei gezielte Empfehlungen zum bestmöglichen Umgang mit fehlenden Werten aufgrund von Tierverlusten, oder Entscheidungshilfen für robuste Meta-Analysen geben. Dadurch unterstützt das Projekt die Evidenzlage vergangener und laufender Projekte im Bereich präklinischer systematischer Reviews von Schlaganfallmodellen wie zum Effekt von Alter und Komorbiditäten sowie des biologischen Geschlechts auf Endpunkte des Schlaganfalls, die in der Arbeitsgruppe CAMARADES Berlin durchgeführt werden.

Kooperationspartner

Prof. Malcolm Macleod (University of Edinburgh)
Prof. Patrik Lyden (University of Southern California)